Istilah metilfenidat merupakan lakuran dari nama kimia, Metil-2-fenil-2-(piperidin-2-il) asetat.
Kegunaan
Metilfenidat paling sering digunakan untuk mengobati ADHD dan narkolepsi.[9]
Gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas
Metilfenidat digunakan untuk mengobati gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas.[10] Tambahan terapi modifikasi perilaku dapat memberikan manfaat tambahan pada hasil terapi.[11][12] Dosisnya dapat bervariasi dan dititrasi untuk menghasilkan efek, dengan beberapa guideline yang merekomendasikan terapi awal dengan dosis rendah.[13] Metilfenidate kerja cepat digunakan setiap hari bersama dengan bentuk kerja panjang untuk mencapai kontrol gejala sepanjang hari.[14][15] Penggunaan metilfenidat tidak disetujui untuk anak di bawah enam tahun.[16][17]
Pada anak di atas 6 tahun dan remaja, manfaat jangka pendek dan efektivitas biaya dari metilfenidat sudah mapan.[18][19] Sejumlah tinjauan telah mengakui keamanan dan efektivitas obat ini untuk individu dengan ADHD selama beberapa tahun.[20][21][22]
Sekitar 70% dari pasien yang menggunakan metilfenidat mengalami perbaikan pada gejala ADHD.[23] Anak dengan ADHD yang menggunakan terapi stimulan umumnya memiliki hubungan yang lebih baik dengan teman sebaya dan anggota keluarga, lebih berprestasi di sekolah, kurang terdistraksi dan impulsif, serta memiliki rentang perhatian yang lebih panjang.[20] Terdapat bukti yang menyimpulkan bahwa anak yang didiagnosis dengan ADHD yang tidak menerima terapi akan meningkatkan risiko Gangguan penggunaan zat saat dewasa.[24][25]
Besarnya perbaikan yang tepat pada gejala ADHD dan kualitas hidup yang dihasilkan oleh terapi metilfenidat masih tidak jelas hingga Maret 2023[update].[26] Metilfenidat tidak masuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia karena temuan oleh Organisasi Kesehatan Dunia mengindikasikan bahwa bukti manfaat versus kerugian menjadi tidak jelas dalam terapi ADHD.[27] Sebuah tinjauan sistematis tahun 2021 tidak menemukan bukti yang jelas terkait penggunaan metilfenidat kerja cepat untuk dewasa.[28]
Karena diagnosis ADHD meningkat di seluruh dunia, metilfenidat dapat disalahgunakan sebagai "obat studi" oleh sebagian populasi, yang dapat membahayakan.[29] Hal ini juga berlaku pada orang yang mungkin mengalami masalah berbeda dan dimisdiagnosis dengan ADHD.[29] Orang-orang dalam kategori ini kemudian dapat mengalami efek samping negatif dari obat yang memperburuk kondisi mereka.[29]
Narkolepsi
Narkolepsi, suatu gangguan tidurkronis yang ditandai dengan rasa kantuk yang luar biasa pada siang hari dan tidur yang tidak dapat dikontrol, diobati terutama dengan stimulan. Metilfenidat dianggap efektif dalam meningkatkan wakefulness, kewaspadaan, dan kinerja.[30] Metilfenidat memperbaiki pengukuran sifat tidur pada tes terstandar, seperti Multiple Sleep Latency Test (MSLT), tetapi kinerjanya tidak meningkat ke tingkatan yang sebanding dengan orang sehat.[31]
Penggunaan medis lainnya
Metilfenidat juga dapat diresepkan untuk penggunaan di luar label pada kasus resisten obat dari gangguan bipolar dan gangguan depresi mayor.[32] Obat ini juga dapat memperbaiki depresi pada beberapa kelompok termasuk pasien stroke, kanker, dan HIV-positif.[33] Terdapat bukti lemah yang mendukung efektivitas metilfenidat untuk depresi,[34] termasuk memberikan manfaat tambahan pada kombinasi dengan antidepresan.[35] Pada individu dengan kanker stadium terminal, metilfenidat datap digunakan untuk menetralkan sifat tidur yang diinduksi opioid, untuk meningkatkan efek analgesik dari opioid, untuk mengobati depresi, dan untuk meningkatkan fungsi kognitif.[35] Suatu tinjauan sistematik dan meta-analisis tahun 2021 menemukan bahwa semua studi pada depresi geriatri melaporkan hasil positif pada penggunaan metilfenidat; tinjauan tersebut merekomendasikan penggunaan jangka pendek dengan kombinasi bersama sitalopram.[36] Suatu tinjauan tahun 2018 menemukan bukti kualitas rendah yang mendukung penggunaannya untuk mengobati apati seperti pada penyakit Alzheimer di samping manfaat kecil untuk kinerja kognisi dan kognitif.[37]
Meningkatkan kinerja
Efikasi metilfenidat sebagai peningkat performa atletik, peningkat kognitif, afrodisiak, dan euforian didukung oleh penelitian.[38][39][40][41][42][43][44][45][46] Namun, cara penggunaan metilfenidat untuk tujuan ini (dosis tinggi, rute pemberian alternatif, selama kurang tidur, dsb.) dapat mengakibatkan efek samping parah yang tidak diinginkan.[47][48][46]
Suatu tinjauan tahun 2015 menyimpulkan bahwa dosis terapeutik amfetamin dan metilfenidat menghasilkan perbaikan sederhana dalam kognisi, yang termasuk memori kerja, memori episodik, dan kontrol inhibisi, pada orang dewasa sehat yang normal;[49][a][50][b]
efek peningkatan kognisi diketahui akan terjadi melalui aktivasi indirek dari reseptor dopamin D1 dan adrenoseptor α2 di korteks prefrontal.[49] Metilfenidat dan stimulan ADHD lainnya juga meningkatkan saliensi dan meningkatkan gairah.[51][52] Stimulants such as amphetamine and methylphenidate can improve performance on difficult and boring tasks,[51][c][52][53] dan digunakan oleh beberapa pelajar sebagai suatu studi dan bantuan ujian.[29][54] Berdasarkan studi tentang penggunaan stimulan terlarang yang dilaporkan sendiri, penggunaan untuk meningkatkan kinerja daripada digunakan sebagai obat rekreasional, merupakan alasan primer bagi pelajar untuk mengonsumsi stimulan.[55]
Dosis metilfenidat yang berlebihan yang di atas kisaran terapeutik, dapat berbaur dengan memori kerja dan kontrol kognitif.[51][52] Seperti amfetamin dan bupropion, metilfenidat meningkatkan stamina dan daya tahan pada manusia secara primer melalui inhibisi reuptake dopamin di sistem saraf pusat.[56] Serupa dengan kehilangan peningkatan kognitif saat menggunakan jumlah yang banyak, dosis metilfenidat yang tinggi dapat memicu efek samping yang merusak performa atletik, seperti rabdomiolisis dan hipertermia.[57] Meskipun literatur menyimpulkan bahwa obat tersebut mungkin meningkatkan kognisi, sebagian besar pengarang setuju bahwa menggunakan obat tersebut sebagai suatu bantuan studi saat diagnosis ADHD tidak ada sebenarnya tidak meningkatkan IPK.[29] Selain itu, telah disimpulkan bahwa pelajar yang menggunakan obat ini untuk belajar mungkin mengobati diri sendiri untuk masalah lebih dalam yang mendasari.[29]
Perempuan yang sedang hamil disarankan hanya menggunakan obat ini jika manfaatnya melebihi risiko potensial.[58] Tidak cukup studi tentang manusia yang telah dilakukan untuk secara meyakinkan menunjukkan efek dari metilfenidat pada perkembangan janin.[59] Pada 2018, suatu tinjauan menyimpulkan bahwa obat ini tidak bersifat teratogenik pada mencit dan kelinci, dan bahwa obat ini "bukan merupakan teratogen utama pada manusia".[60]
Perokok dengan ADHD yang mengonsumsi metilfenidat dapat meningkatkan ketergantungannya terhadap nikotin, dan merokok lebih sering daripada sebelum mengonsumsi metilfenidat, dengan keinginan nikotin yang meningkat dan peningkatan rata-rata 1,3 rokok per hari.[66]
Terdapat beberapa bukti pengurangan tinggi badan yang ringan dengan terapi yang memanjang pada anak-anak.[67] Hal ini diperkirakan pada 1 sentimeter (0,4 in) atau kurang per tahun selama tiga tahun pertama dengan total penurunan 3 sentimeter (1,2 in) selama 10 tahun.[68][69]
Hipersensitivitas (termasuk ruam kulit, urtikaria, dan demam) kadang dilaporkan saat menggunakan metilfenidat secara transdermal. Tampalan Daytrana memiliki tingkat reaksi kulit yang jauh lebih tinggi daripada metilfenidat oral.[70]
Methylphenidate dapat memperburuk psikosis pada orang yang psikotik, dan pada kasus yang sangat jarang obat ini berkaitan dengan munculnya gejala psikotik baru.[71] Obat ini harus dikonsumsi dengan peringatan ekstrem pada orang dengan gangguan bipolar karena induksi potensial dari mania atau hipomania.[72] Terdapat laporan yang sangat jarang mengenai pemikiran bunuh diri, tetapi beberapa pengarang mengklaim bahwa bukti tersebut tidak mendukung hubungannya.[67]Logorea kadang dilaporkan dan halusinasi visual sangat jarang dilaporkan.[64]Priapisme merupakan efek samping yang sangat jarang yang dapat berpotensi serius.[73]
Studi yang ditugaskan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada 2011 menyimpulkan bahwa pada anak-anak, dewasa muda, dan dewasa, tidak ada hubungan antara efek samping kardiovaskular yang serius (henti jantung, serangan jantung, dan stroke) dengan penggunaan metilfenidat atau stimulan ADHD lainnya secara medis.[74]
Karena beberapa efek samping mungkin hanya terjadi selama penggunaan metilfenidat secara kronis, pengawasan terus-menerus terhadap efek samping direkomendasikan.[75]
Suatu tinjauan Cochrane tahun 2018 menyimpulkan bahwa metilfenidat mungkin berkaitan dengan efek samping serius seperti masalah jantung, psikosis, dan kematian. Kepastian bukti ini dinyatakan sebagai sangat rendah.[76]
Tinjauan yang sama menemukan bukti tentatif bahwa obat ini dapat menyebabkan efek samping serius dan non-serius pada anak.[76][d]
Metilfenidat merupakan stimulan dengan liabilitas adiksi dan liabilitas ketergantungan yang serupa dengan amfetamin. Obat ini memiliki liabilitas moderat di antara obat-obat adiktif;[81][82] oleh karena itu, adiksi dan ketergantungan psikologis mungkin terjadi ketika metilfenidat dikonsumsi pada dosis tinggi sebagai obat rekreasional.[82] Bila dikonsumsi melebihi rentang dosis medis, stimulant berkaitan dengan perkembangan psikosis stimulan.[83]
Metilfenidat memiliki potensi untuk menimbulkan euforia karena efek farmakodinamiknya (misalnya inhibisi reuptake dopamin) dalam sistem penghargaan di dalam otak. Pada dosis terapeutik, stimulan ADHD tidak cukup mengaktivasi sistem penghargaan; akibatnya, bila dikonsumsi sesuai dosis yang umumnya diresepkan untuk terapi ADHD, penggunaan metilfenidat kekurangan kapasitasnya untuk menyebabkan adiksi.[82]
Bila metilfenidat dicerna bersama etanol, suatu metabolit yang disebut etilfenidat terbentuk via transesterfikasihati,[89][90] tidak seperti pembentukan kokaetilen di hati from kokain dan etanol. Berkurangnya potensi etilfenidat dan pembentukannya yang kecil berarti bahwa obat ini tidak berkontribusi terhadap profil farmakologis pada dosis terapeutik dan bahkan pada kasus overdosis konsentrasi etilfenidat tetap tidak signifikan.[91][90]
Konsumsi alkohol (etanol) juga meningkatkan kadar plasma darah dari d-metilfenidat hingga 40%.[92]
Toksisitas hati dari metilfenidat sangat jarang terjadi, tetapi sedikit bukti menyimpulkan bahwa konsumsi agonis β-adrenergik bersama metilfenidat dapat meningkatkan risiko toksisitas hati.[93]
Metilfenidat merupakan suatu psikostimulan dan meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat melalui inhibisi pada reuptake neurotransmitter norepinefrin dan dopamin. Seperti yang disarankan oleh model ADHD, obat ini berkaitan dengan kerusakan fungsional di sebagian dari sistem neurotransmiter pada otak, terutama yang melibatkan dopamin di jalur mesokorteks dan mesolimbus dan norepinefrin di korteks prefrontal dan lokus koeruleus.[97]
Psikostimulan seperti metilfenidat dan amfetamin dapat efektif dalam mengobati ADHD karena meningkatkan aktivitas neurotransmiter pada sistem ini. Bila reuptake dari neurotransmiter tersebut terhambat, konsentrasi dan efeknya di dalam sinapsis masing-masing meningkat dan bertahan lebih lama. Oleh karena itu, metilfenidat disebut sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin.[91] Dengan meningkatkan efek norepinefrin dan dopamin, metilfenidat meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat dan memproduksi efek seperti meningkatkan kewaspadaan, melawan kelelahan, dan meningkatkan perhatian.[98][97]
Metilfenidat paling aktif saat memodulasi kadar dopamin (DA) dan kurang aktif terhadap norepinefrin (NE).[99] Metilfenidat mengikat dan memblok pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) dan pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET).[100] Terdapat variabilitas antara blokade DAT, dan dopamin ekstraselular, menyebabkan hipotesis bahwa metilfenidat menguatkan aktivitas dopamin basal, mengakibatkan tiadanya respons pada orang dengan aktivitas DA basal.[101] Metilfenidat memperoleh rata-rata meningkat 3–4 kali pada dopamin dan norepinefrin di striatum dan korteks prefrontal.[3] Studi tentang pencitraan resonansi magnetik (magnetic resonance imaging, MRI) menyimpulkan bahwa terapi jangka panjang dengan stimulan ADHD (secara spesifik, amfetamin dan metilfenidat) menurunkan abnormalitas pada struktur dan fungsi otak yang ditemukan pada subjek dengan ADHD.[102][103][104][f]
Baik amfetamin dan metilfenidat merupakan obat dopaminergik secara predominan, meski mekanisme aksinya berbeda. Metilfenidat berperan sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin, sedangkan amfetamin merupakan agen pelepas dan inhibitor reuptake dopamin dan norepinefrin. Mekanisme aksi metilfenidat dalam pelepasan dopamin dan norepinefrin pada dasarnya berbeda dari sebagian besar phenethylamine derivatives lainnya, karena metilfenidat diperkirakan meningkatkan laju pengaktifan sel saraf,[105][106][107][108] sementara amfetamin mengurangi laju pengaktifan, tetapi menyebabkan pelepasan monoamina dengan membalikkan aliran monoamina melalui pengangkut monoamina via beragam set mekanisme, termasuk aktivasi TAAR1 dan modulasi fungsi VMAT2, di antara mekanisme lainnya.[109][110][g][111][h]
Perbedaan mekanisme aksi antara metilfenidat dan amfetamin mengakibatkan metilfenidat menginhibisi efek amfetamin pada pengangkut monoamina bila kedua obat tersebut dikonsumsi.[109][butuh sumber yang lebih baik]
Terdapat beberapa penemuan paradoksal yang menentang gagasan bahwa metilfenidat bertindak sebagai antagonis diam dari DAT (inhibitor DAT).[113] Okupansi 80% dari DAT diperlukan untuk efek euforia metilfenidat, tetapi pemberian kembali methylphenidate di luar tingkat okupansi DAT diketahui menghasilkan efek euforia yang sama kuatnya. (meski okupansi DATtidak berubah dengan pemberian berulang).[113] Sebaliknya, inhibitor DAT lain seperti bupropion belum diketahui menunjukkan efek ini.[114] Pengamatan ini telah mendorong hipotesis bahwa metilfenidat dapat bertindak sebagai "agonis invers DAT" atau "pengubah alosterik negatif DAT" dengan membalikkan arah penghabisan dopamin oleh DAT pada dosis yang lebih tinggi..[115]
Metilfenidat dapat memproteksi sel saraf dari efek neurotoksik penyakit Parkinson dan penyalahgunaan metamfetamina.[116] Mekanisme neuroproteksi yang dihipotesiskan adalah melalui inhibisi interaksi metamfetamina-DAT, dan melalui pengurangan dopamin sitosol, yang menyebabkan penurunan produksi spesi oksigen reaktif terkait dopamin.[116]
Enansiomer dekstrorotatori secara signifikan lebih kuat dibandingkan enansiomer levorotatori, dan oleh karena itu beberapa obat hanya mengandung deksmetilfenidat.[99] Dosis harian maksimal metilfenidat yang diteliti sekitar 144 mg/hari.[117]
Metilfenidat yang dikonsumsi secara oral memiliki bioavailabilitas 11–52% dengan durasi aksi puncak sekitar 2–4 jam untuk pelepasan cepat (misalnya Ritalin), 3–8 jam untuk pelepasan berkelanjutan (misalnya Ritalin SR), dan 8–12 jam untuk pelepasan panjang (misalnya Concerta). Waktu paruh metilfenidat adalah 2–3 jam, bergantung pada individunya. Waktu plasma puncak tercapai sekitar 2 jam.[2] Metilfenidat memiliki pengikatan protein plasma yang rendah pada 10-33% dan volume distribusi 2,65L/kg.[118]
Dekstrometilfenidat jauh lebih tersedia secara hayati daripada levometilfenidat bila dikonsumsi secara oral, dan terutama bertanggung jawab atas psikoaktivitas rasemat metilfenidat.[2]
Bertentangan dengan ekspektasi, mengonsumsi metilfenidat bersama makanan mempercepat absorpsi.[119] Effects dari makanan tinggi lemak pada Cmax yang diamati berbeda di antara beberapa formulasi rilis memanjang, dengan kombinasi formulasi IR/ER dan OROS menunjukkan penurunan kadar Cmax[120] sedangkan formulasi pelepasan panjang cair menunjukkan peningkatan kadar Cmax bila dikonsumsi bersama makanan tinggi lemak.[121]
Metilfenidat dimetabolisme menjadi asam ritalinat oleh enzim CES1A1 di hati. Dekstrometilfenidat dimetabolisme secara selektif pada laju yang lebih lambat dibandingkan levometilfenidat.[122] 97% dari obat yang dimetabolisme diekskresi dalam bentuk urine, dan antara 1 dan 3% diekskresi dalam bentuk feses. Jumlah yang sedikit, kurang dari 1%, dari obat ini diekskresi dalam bentuk urine dalam bentuk yang tidak berubah.[118]
Terlepas dari klaim yang dibuat oleh beberapa legenda urban, ini bukanlah turunan atau analog kokain; kokain merupakan anestesi lokal dan penghambat saluran ligan dengan aksi SNDRI, sedangkan metilfenidat merupakan NDRI dengan 2–3 kali lipat selektivitas untuk pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) ketimbang pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET). Kokain juga lebih manjur di pengangkut serotonin (serotonin transporter, SERT) ketimbang posisi NDRI.[123][124]
Empat isomer metilfenidat dimungkinkan, karena molekul tersebut memiliki dua pusat stereogen. Sepasang isomer treo dan sepasang eritro berbeda, yang utamanya d-treo-metilfenidat menunjukkan efek farmakologis yang diinginkan.[99][125]Diastereomer eritro merupakan amina pressor, sebuah properti yang tidak dimiliki bersama dengan diastereomer treo. Ketika obat ini pertama kali diperkenalkan, obat ini dijual sebagai campuran diastereomer eritro:treo dengan perbandingan 4:1, namun kemudian diformulasi ulang agar hanya mengandung diastereomer treo. "TMP" merujuk pada produk treo yang tidak mengandung diastereomer eritro, yaitu (±)-threo-metilfenidat. Karena isomer treo tersebut lebih disukai secara energetik, mudah untuk untuk menghilangkan isomer eritro yang tidak diinginkan melalui epimerisasi. Obat yang hanya berisi metilfenidat dekstrorotatori kadang disebut sebagai d-TMP, meski nama ini jarang digunakan dan obat ini lebih umum dikenal sebagai dexmetilfenidat, d-MPH, atau d-treo-metilfenidate. Suatu tinjauan pada sintesis dari (2R,2'R)-(+)-treo-metilfenidat hidroklorida yang murni secara enansiomer telah dipublikasikan.[126]
Deteksi dalam cairan biologis
Konsentrasi metilfenidat atau asam ritalinat, metabolit utamanya, dapat diukur dalam plasma, serum, atau darah lengkap untuk memantau kepatuhan pasien yang menerima obat secara terapeutik, untuk mengonfirmasi diagnosis pada suspek korban keracunan, atau untuk membantu investigasi forensik dalam kasus overdosis yang fatal.[127]
Sejarah
Metilfenidat pertama kali disintesis pada 1944 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1955.[128][129][130] Obat ini disintesis oleh kimiawan Leandro Panizzon dan dijual oleh perusahaan CIBA asal Swiss (kini bernama Novartis).[128] Beliau menamakan obat ini berdasarkan istrinya yang bernama Margarita, nama panggilan Rita, yang menggunakan Ritalin untuk mengompensasi tekanan darah rendah.[131] Metilfenidat tidak dilaporkan sebagai stimulan hingga tahun 1954.[132][133] Obet ini diperkenalkan untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1957.[134] Mulanya, obat ini dipasarkan sebagai campuran dari dua rasemat, yakni 80% (±)-eritro dan 20% (±)-treo, di bawah merek dagang Centedrin.[132] Penelitian rasemat selanjutnya menunjukkan bahwa aktivitas stimulan sentral dikaitkan dengan rasemat treo dan berfokus pada pemisahan dan interkonversi isomer eritro ke dalam isomer treo yang lebih aktif.[132][135][136][137] Isomer eritro dieliminasi dan sekarang formulasi modern dari metilfenidat hanya berisi isomer treo pada campuran 50:50 dari d- dan l-isomer.[132]
Metilfenidat pertama kali digunakan untuk menyembuhkan koma yang disebabkan barbiturat, narkolepsi, dan depresi.[138] Obat ini kemudian digunakan untuk mengobati defisit memori pada lansia.[139] Bermula pada dekade 1960-an, obat ini digunakan untuk mengobati anak dengan ADHD berdasarkan karya ilmiah sebelumnya yang dimulai dengan penelitian oleh psikiater Amerika yang bernama Charles Bradley[140] pada penggunaan obat psikostimulan, seperti Benzedrine, dengan kemudian disebut "anak-anak yang tidak dapat menyesuaikan diri".[141] Produksi dan peresepan metilfenidat meningkat secara signifikan pada dekade 1990-an, terutama di Amerika Serikat, sehingga diagnosis ADHD menjadi lebih mudah dipahami dan lebih diterima secara umum di dalam komunitas kedokteran dan kesehatan mental.[142]
Pada tahun 2000, Alza Corporation menerima persetujuan dari US FDA untuk memasarkan Concerta, bentuk pelepasan panjang dari metilfenidat.[143][144][145]
Diperkirakan bahwa jumlah dosis metilfenidat digunakan secara global pada tahun 2013 meningkat 66% dibandingkan tahun 2012.[146] Pada tahun 2020, obat ini merupakan terapi farmakologi yang paling serign diresepkan ke-41 di Amerika Serikat, dengan lebih dari 15juta resep.[147][148] Obat ini tersedia sebagai pengobatan generik.[1]
Komunitas dan budaya
Nama
Metilfenidat dijual di sebagian besar negara di dunia.[149]:8–9 Nama-nama merek dagang metilfenidat meliputi Ritalin (untuk menghormati Rita, istri dari penemu molekul), Rilatine (di Belgia untuk menghindari konflik nama komersial dengan perusahaan farmasi RIT), Concerta,[143] Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Foquest,[150] Methylin, Penid, Phenida, Prohiper, dan Tradea.[149]:8–9
Bentuk yang tersedia
Enantiomer dekstrorotatori dari metilfenidat, yang dikenal sebagai deksmetilfenidat, dijual sebagai obat generik dan di bawah merek dagang Focalin dan Attenade dalam bentuk baik pelepasan pendek dan pelepasan panjang. Terdapat beberapa bukti bahwa deksmetilfenidat memiliki bioavailabilitas yang lebih baik dan durasi aksi yang lebih panjang daripada metilfenidat.[151]
Pelepasan pendek
Metilfenidat mulanya tersedia sebagai formulasi campuran rasemat pelepasan pendek di bawah Novartis dengan nama merek Ritalin, meskipun berbagai obat generik tersedia, sebagian di bawah nama merek lainnya. Nama merek generik meliputi Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn, dan Rubifen.[butuh rujukan]
^Obat generik di AS diproduksi oleh County Line Pharmaceuticals dan Abhai; obat generik di Kanada diproduksi oleh Apotex.
Tablet Concerta ditandai dengan huruf "ALZA" dan diikuti oleh: "18", "27", "36", atau "54", terkait kekuatan dosis dalam miligram. Kurang lebih 22% dari dosis tersebut merupakan pelepasan cepat,[161] dan sisa 78% dari dosis tersebut dilepaskan selama 10–12 jam pasca-cerna, dengan peningkatan awal selama 6 hingga 7 jam pertama, dan penurunan selanjutnya pada obat yang dilepas.[162]
Kapsul Ritalin LA ditandai dengan huruf "NVR" (singkatan dari Novartis) dan diikuti oleh: "R20", "R30", atau "R40", bergantung pada kekuatan dosis (mg). Ritalin LA[63] memberikan dua dosis standar – setengah dari dosis total dirilis segera dan setengah dosis lainnya dirilis empat jam kemudian. Secara total, setiap kapsul efektif selama sekitar delapan jam.
Kapsul Metadate CD berisi dua jenis perlisan; 30% merupakan pelepasan cepat, dan 70% lainnya adalah pelepasan yang berkelanjutan secara merata.[163]
Tablet Pelepasan Lambat/CR/Dewasa/Dimodifikasi yang bernama Medikinet adalah bentuk kapsul oral metilfenidat pelepasan panjang. Obat ini memberikan 50% dosis sebagai IR MPH dan sisa 50% dalam 3–4 jam.[butuh rujukan]
Tempelan kulit
Tempelan kulit metilfenidat dijual di bawah merek dagang Daytrana di Amerika Serikat. Obat ini dikembangkan dan dipasarkan oleh Noven Pharmaceuticals dan diakui di AS pada tahun 2006.[57] Obat ini juga disebut sebagai sistem transdermal metilfenidat (methylphenidate transdermal system, MTS). Obat ini diakui sebagai pengobatan sekali sehari pada anak dengan ADHD usia 6–17 tahun. Obat ini terutama diresepkan sebagai pengobatan lini kedua bila pengobatan oral tidak dapat ditoleransi dengan baik, atau jika pasien mengalami kesulitan dalam mematuhinya. Pengajuan asli FDA oleh Noven menunjukkan bahwa obat tersebut harus digunakan selama 12 jam. Bila FDA menolak pengajuan tersebut, FDA meminta bukti bahwa periode waktu yang lebih singkat aman dan efektif; Noven memberikan bukti tersebut dan disetujui untuk jangka waktu 9 jam.[164]
Metilfenidat yang dikonsumsi secara oral mengalami metabolisme lintas pertama, yang mana levo-isomer dimetabolisme secara ekstensif. Dengan menghindari metabolisme lintas pertama ini, konsentrasi relatif ℓ-treo-metilfenidat jauh lebih tinggi dengan pemberian transdermal (50–60% dari deksmetilfenidat dibandingkan sekitar 14–27%).[165]
Konsentrasi serum puncak metilfenidat sebanyak 39 nanograms/mL peak telah ditemukan terjadi antara 7,5–10,5 jam setelah pemberian.[57] Namun, durasi dari onset hingga efek puncak adalah 2 jam, dan efek klinis bertahan hingga 2 jam setelah tempelan dilepas. Penyerapanannya meningkat saat tempelan transdermal dipasang ke kulit yang mengalami inflamasi atau kulit yang telah terpapar oleh panas. Penyerapannya berlangsung kurang lebih 9 jam setelah penempelan (pada kulit normal, tidak terpapar oleh panas, dan tidak mengalami inflamasi). 90% dari pengobatan diekskresi dalam bentuk urine sebagai metabolit dan obat yang tidak berubah.[57]
Diklasifikasikan sebagai zat terkontrolSchedule II, sebutan yang digunakan untuk zat yang mempunyai nilai medis yang diakui namun memiliki potensi penyalahgunaan yang tinggi.
Zat terkontrol "Schedule 8". Obat tersebut harus disimpan dalam brankas yang dapat dikunci sampai dibagikan dan kepemilikan tanpa resep dapat dikenakan denda dan penjara.
Zat 'Kelas B' yang terkontrol. Kepemilikan tanpa resep dapat diancam hukuman penjara hingga 5 tahun atau denda tidak terbatas, atau keduanya; memasok methylphenidate adalah 14 tahun atau denda tidak terbatas, atau keduanya.
Metilfenidat merupakan obat Schedule X dan dikontrol oleh Aturan Obat dan Kosmetika, 1945. Obat ini hanya dibagikan dengan resep dokter. Secara hukum, 2 gram metilfenidat diklasifikasikan sebagai jumlah kecil, dan 50 gram sebagai jumlah besar dan komersial.
Schedule III dari Undang-undang Obat dan Zat yang Dikendalikan dan ilegal untuk dimiliki tanpa resep, dengan kepemilikan melawan hukum yang dapat dihukum hingga tiga tahun penjara, atau (via putusan singkat) hingga satu tahun penjara dan/atau denda hingga dua ribu dolar. Kepemilikan yang melanggar hukum untuk tujuan perdagangan dapat dihukum hingga sepuluh tahun penjara, atau (melalui putusan singkat) hingga delapan belas bulan penjara.
Dicakup dalam schedule "narkotika", ketentuan peresepan dan distribusi dibatasi dengan resep khusus rumah sakit untuk pengobatan awal dan konsultasi tahunan.
Zat psikotropika List I yang terkontrol tanpa nilai medis yang diakui. Komite Konstan Pengendalian Obat Kementerian Kesehatan Rusia telah memasukkan methylphenidate dan turunannya ke dalam Daftar Nasional Narkotika, Psikotropika dan Prekursornya, dan Pemerintah melarang penggunaan methylphenidate pada tanggal 25 Oktober 2014.
Di Selandia Baru, metilfenidat merupakan 'zat kelas B2 yang terkontrol'. Kepemilikan yang melanggar hukum dapat dihukum dengan hukuman enam bulan penjara dan distribusi dengan hukuman 14 tahun penjara.
Metilfenidat telah menjadi subyek kontroversi sehubungan dengan penggunaannya dalam pengobatan ADHD. Peresepan obat psikostimulan untuk anak-anak untuk mengurangi gejala ADHD telah menjadi titik kritik utama.[177][membutuhkan kutipan untuk dapat dipastikan] Pendapat bahwa methylphenidate bertindak sebagai obat gateway telah diragukan oleh berbagai sumber,[178] yang menurutnya penyalahgunaan secara statistik sangat rendah dan "terapi stimulan di masa kanak-kanak tidak meningkatkan risiko gangguan penyalahgunaan narkoba dan alkohol pada kemudian hari".[179] Suatu studi menyimpulkan bahwa pengobatan ADHD tidak berkaitan dengan risiko konsumsi rokok, dan faktanya terapi stimulan seperti Ritalin tampaknya menurunkan risiko tersebut.[180] Orang yang diobati dengan stimulan seperti metilfenidat selama masa kanak-kanak cenderung tidak mengalami gangguan penggunaan zat pada masa dewasa.[181]
Di antara negara-negara dengan tingkat penggunaan metilfenidat adalah Islandia,[182] yang mana penelitian tersebut menunjukkan bahwa obat ini merupakan senyawa yang paling sering digunakan di antara orang-orang yang menyuntikkan obat.[183] Penelitian ini melibatkan 108 orang yang disuntikkan obat dan 88% di antaranya telah disuntikkan metilfenidat selama 30 hari terakhir dan bagi 63% dari mereka, metilfenidat merupakan senyawa yang paling disukai.
Terapi ADHD dengan metilfenidat telah mengakibatkan tindakan hukum, termasuk gugatan malapraktik terkait informed consent, informasi yang inadekuat mengenai efek samping, misdiagnosis, dan penggunaan obat secara paksa oleh sistem sekolah.[184]
Metilfenidat telah menunjukkan beberapa manfaat sebagai terapi pengganti bagi individu yang kecanduan dan bergantung pada metamfetamina.[186] Metilfenidat dan amfetamin telah diselidiki sebagai pengganti zat kimia untuk mengobati adiksi kokain.[187][188] Efektivitas obat ini dalam mengobati adiksi kokain, adiksi psikostimulan, atau ketergantungan psikologis belum terbukti.[189]
Catatan kaki
^
Tindakan prekognitif dari psykostimulant hanya terkait dengan dosis rendah ... efek peningkatan kognisi dari psykostimulan melibatkan elevasi peningkatan preferensi katekolamin pada PFC dan aktivasi selanjutnya dari reseptor norepinefrin α2 dan dopamin D1. ... Modulasi diferensial dari proses yang bergantung pada PFC antar dosis tampaknya terkait dengan keterlibatan diferensial dari reseptor noradrenergik α2 versus α1.[49]
^
Hasil dari meta-analisis ini ... sangat mengonfirmasikan realita efek peningkatan kognitif untuk orang dewasa sehat yang normal secara umum, sembari juga menandakan bahwa efek ini bersifat sederhana.[50]
^
Dosis terapeutik (yang relatif rendah) dari psikostimulan, seperti metilfenidat dan amfetamin, meningkatkan kinerja pada tugas-tugas memori kerja baik pada subjek normal maupun subjek dengan ADHD ... [Obat ini] kini dipercaya bahwa dopamin dan norepinefrin, tetapi bukan serotonin, memproduksi efek stimulan yang bermanfaat pada memori kerja. Pada dosis yang disalahgunakan (atau relatif tinggi), stimulan dapat berbaur dengan memori kerja dan kontrol kognitif ... stimulan bekerja tidak hanya pada fungsi memori kerja, tetapi juga pada tingkat gairah umum dan, di dalam nukleus akumbens, meningkatkan saliensi tugas. Sehingga, stimulan meningkatkan kinerja pada tugas-tugas yang sulit namun membosankan ... melalui stimulasi indirek reseptor dopamin dan norepinefrin.[51]
^
"Temuan kami menyimpulkan bahwa metilfenidat dapat berkaitan dengan sejumlah efek samping serius serta banyak efek samping non-serius pada anak" "Mengenai efek samping yang berhubungan dengan pengobatan, tinjauan sistematis kami mengenai uji klinis acak (randomised clinical trial, RCT) menunjukkan tidak ada peningkatan pada efek samping serius, tetapi sebagian besar partisipan mengalami berbagai efek samping non-serius."[76]
^
Penatalaksanaan overdosis amfetamin, dekstroamphetamine, dan methylphenidate sebagian besar bersifat suportif, dengan fokus pada penghentian sindrom simpatomimetik dengan penggunaan benzodiazepin secara bijaksana. Dalam kasus di mana gangguan agitasi, delirium, dan gerakan tidak responsif terhadap benzodiazepin, terapi lini kedua termasuk antipsikotik seperti ziprasidone atau haloperidol, agonis alfa-adrenoreseptor sentral seperti dexmedetomidine, atau propofol. ... Namun, fatalitasnya bersifat jarang dengan perawatan yang sesuai.[79]
^
Regio ganglia basalis seperti globus pallidus kanan, putamen kanan, dan nucleus caudatus secara struktural memengaruhi anak dengan ADHD. Berubahan dan kerusakan ini di regio limbus seperti ACC dan amigdala lebih sering diucapkan pada populasi yang tidak menerima terapi dan tampaknya merosot seiring perjalanan waktu dari anak ke dewasa. Terapi ini tampaknya memberikan efek positif pada struktur otak.[104]
^
VMAT2 merupakan pengangkut vesikular SSP tidak hanya untuk amina biogenik DA, NE, EPI, 5-HT, dan HIS, tetapi mungkin juga untuk amina trace TYR, PEA, dan tironamina (THYR) ... Pelepasan DA dari sinapsis AMPH memerlukan tindakan di VMAT2 untuk melepaskan DA ke sitoplasma dan pelepasan DA dari sitoplasma via "transportasi balik" melalui DAT.[110]
^
Meski tantangan dalam menentukan pH vesikel sinaptik, gradien proton di seberang membran vesikel sangat penting untuk fungsinya. Paparan vesikel katekolamin terisolasi ke protonofor menghancurkan gradien pH dan dengan cepat mendistribusikan kembali transmiter dari dalam ke luar vesikel. ... Amfetamin dan turunannya seperti metamfetamin merupakan senyawa basa lemah yang hanya golongan obat yang banyak digunakan diketahui menimbulkan pelepasan pemancar melalui mekanisme non-eksositik. Sebagai substrat bagi DAT dan VMAT, amfetamin dapat dibawa ke sitosol dan kemudian diasingkan dalam vesikel, di mana mereka bertindak untuk menghancurkan gradien pH vesikular.[111]
^ ab"Chemical and Physical Properties". Methylphenidate. Pubchem Compound (dalam bahasa Inggris). National Center for Biotechnology Information. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 Januari 2014. Diakses tanggal 4 September 2017.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Arnsten AF, Li BM (Juni 2005). "Neurobiology of executive functions: catecholamine influences on prefrontal cortical functions". Biological Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 57 (11): 1377–1384. doi:10.1016/j.biopsych.2004.08.019. PMID15950011.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Methylphenidate". www.drugbank.ca (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 31 Januari 2019. Diakses tanggal 30 Januari 2019.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Fone KC, Nutt DJ (Februari 2005). "Stimulants: use and abuse in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder". Current Opinion in Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 87–93. doi:10.1016/j.coph.2004.10.001. PMID15661631.
^Capp PK, Pearl PL, Conlon C (Mei 2005). "Methylphenidate HCl: therapy for attention deficit hyperactivity disorder". Expert Review of Neurotherapeutics (dalam bahasa Inggris). 5 (3): 325–331. doi:10.1586/14737175.5.3.325. PMID15938665.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Greenfield B, Hechman L (Januari 2005). "Treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults". Expert Review of Neurotherapeutics (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 107–121. doi:10.1586/14737175.5.1.107. PMID15853481.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Hermens DF, Rowe DL, Gordon E, Williams LM (Mei 2006). "Integrative neuroscience approach to predict ADHD stimulant response". Expert Review of Neurotherapeutics (dalam bahasa Inggris). 6 (5): 753–763. doi:10.1586/14737175.6.5.753. PMID16734523.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Gilmore A, Milne R (2001). "Methylphenidate in children with hyperactivity: review and cost-utility analysis". Pharmacoepidemiology and Drug Safety (dalam bahasa Inggris). 10 (2): 85–94. doi:10.1002/pds.564. PMID11499858.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abMillichap JG (2010). "Chapter 3: Medications for ADHD". Dalam Millichap JG. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A physician's guide to ADHD (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York, NY: Springer. hlm. 111–113. ISBN9781441913968.
^Huang YS, Tsai MH (Juli 2011). "Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 25 (7): 539–554. doi:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID21699268.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Millichap JG (2010). "Chapter 3: Medications for ADHD". Dalam Millichap JG. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A physician's guide to ADHD (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York, NY: Springer. hlm. 121–123. ISBN9781441913968.
^Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, Bernet W, Arnold V, Beitchman J, et al. (Februari 2002). "Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults". Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 41 (2 Suppl): 26S–49S. doi:10.1097/00004583-200202001-00003. PMID11833633.
^Faraone SV, Wilens TE (2007). "Effect of stimulant medications for attention-deficit/hyperactivity disorder on later substance use and the potential for stimulant misuse, abuse, and diversion". The Journal of Clinical Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 68 (11): 15–22. doi:10.4088/jcp.1107e28. PMID18307377.
^Mitler MM (Desember 1994). "Evaluation of treatment with stimulants in narcolepsy". Sleep (dalam bahasa Inggris). 17 (8 Suppl): S103–6. doi:10.1093/sleep/17.suppl_8.S103. PMID7701190.
^Dell'Osso B, Dobrea C, Cremaschi L, Arici C, Altamura AC (Desember 2014). "Wake-promoting pharmacotherapy for psychiatric disorders". Curr Psychiatry Rep (dalam bahasa Inggris). 16 (12): 524. doi:10.1007/s11920-014-0524-2. PMID25312027.
^Bahji A, Mesbah-Oskui L (September 2021). "Comparative efficacy and safety of stimulant-type medications for depression: A systematic review and network meta-analysis". Journal of Affective Disorders (dalam bahasa Inggris). 292: 416–423. doi:10.1016/j.jad.2021.05.119. PMID34144366Periksa nilai |pmid= (bantuan).
^ abRozans M, Dreisbach A, Lertora JJ, Kahn MJ (Januari 2002). "Palliative uses of methylphenidate in patients with cancer: a review". Journal of Clinical Oncology (dalam bahasa Inggris). 20 (1): 335–339. doi:10.1200/JCO.20.1.335. PMID11773187.
^Smith KR, Kahlon CH, Brown JN, Britt RB (September 2021). "Methylphenidate use in geriatric depression: A systematic review". International Journal of Geriatric Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 36 (9): 1304–1312. doi:10.1002/gps.5536. PMID33829530Periksa nilai |pmid= (bantuan).Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Carlier J, Giorgetti R, Varì MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP (Januari 2019). "Use of cognitive enhancers: methylphenidate and analogs". European Review for Medical and Pharmacological Sciences (dalam bahasa Inggris). 23 (1): 3–15. doi:10.26355/eurrev_201901_16741. PMID30657540.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Thoenes MM (2011-03-01). "Heat-related illness risk with methylphenidate use". Journal of Pediatric Health Care (dalam bahasa Inggris). 25 (2): 127–132. doi:10.1016/j.pedhc.2010.07.006. PMID21320685.
^Docherty JR, Alsufyani HA (Juli 2021). "Cardiovascular and temperature adverse actions of stimulants". British Journal of Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 178 (13): 2551–2568. doi:10.1111/bph.15465. PMID33786822Periksa nilai |pmid= (bantuan).Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abcdMalenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Bab 13: Higher cognitive function and behavioral control". Dalam Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A foundation for clinical neuroscience (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York, NY: McGraw-Hill Medical. hlm. 318. ISBN9780071481274.
^Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R (Mei 2013). "Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing". Sports Medicine (dalam bahasa Inggris). 43 (5): 301–311. doi:10.1007/s40279-013-0030-4. PMID23456493.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abcde"Daytrana- methylphenidate patch". DailyMed (dalam bahasa Inggris). 15 Juni 2021. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 Maret 2022. Diakses tanggal 26 Maret 2022.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Ornoy A (Februari 2018). "Pharmacological Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder During Pregnancy and Lactation". Pharmaceutical Research (dalam bahasa Inggris). 35 (3): 46. doi:10.1007/s11095-017-2323-z. PMID29411149.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Jaanus SD (1992). "Ocular side effects of selected systemic drugs". Optometry Clinics (dalam bahasa Inggris). 2 (4): 73–96. PMID1363080.
^Bron TI, Bijlenga D, Kasander MV, Spuijbroek AT, Beekman AT, Kooij JJ (Juni 2013). "Long-term relationship between methylphenidate and tobacco consumption and nicotine craving in adults with ADHD in a prospective cohort study". European Neuropsychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 23 (6): 542–554. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.06.004. PMID22809706.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abCortese S, Holtmann M, Banaschewski T, Buitelaar J, Coghill D, Danckaerts M, et al. (Maret 2013). "Practitioner review: current best practice in the management of adverse events during treatment with ADHD medications in children and adolescents". Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines (dalam bahasa Inggris). 54 (3): 227–246. doi:10.1111/jcpp.12036. PMID23294014.
^Kraemer M, Uekermann J, Wiltfang J, Kis B (Juli 2010). "Methylphenidate-induced psychosis in adult attention-deficit/hyperactivity disorder: report of 3 new cases and review of the literature". Clinical Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 33 (4): 204–206. doi:10.1097/WNF.0b013e3181e29174. PMID20571380.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Wingo AP, Ghaemi SN (2008). "Frequency of stimulant treatment and of stimulant-associated mania / hypomania in bipolar disorder patients". Psychopharmacology Bulletin (dalam bahasa Inggris). 41 (4): 37–47. PMID19015628.
^Gordon N (1999). "Attention deficit hyperactivity disorder: Possible causes and treatment". International Journal of Clinical Practice (dalam bahasa Inggris). 53 (7): 524–528. doi:10.1111/j.1742-1241.1999.tb11794.x. PMID10692738.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abNoven Pharmaceuticals, Inc. (17 April 2015). "Daytrana Prescribing Information"(PDF) (dalam bahasa Inggris). United States Food and Drug Administration. hlm. 1–33. Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 23 Juni 2015. Diakses tanggal 23 Juni 2015.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abHeedes G, Ailakis J. "Methylphenidate hydrochloride (PIM 344)". INCHEM (dalam bahasa Inggris). International Programme on Chemical Safety. Diarsipkan dari versi asli tanggal 23 Juni 2015. Diakses tanggal 23 Juni 2015.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abcdSpiller HA, Hays HL, Aleguas A (Juni 2013). "Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 27 (7): 531–543. doi:10.1007/s40263-013-0084-8. PMID23757186.
^Bruggisser M, Bodmer M, Liechti ME (2011). "Severe toxicity due to injected but not oral or nasal abuse of methylphenidate tablets". Swiss Med Wkly (dalam bahasa Inggris). 141: w13267. doi:10.4414/smw.2011.13267. PMID21984207.
^ abcMalenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders". Dalam Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A foundation for clinical neuroscience (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York: McGraw-Hill Medical. hlm. 368. ISBN9780071481274.
^Auger RR, Goodman SH, Silber MH, Krahn LE, Pankratz VS, Slocumb NL (Juni 2005). "Risks of high-dose stimulants in the treatment of disorders of excessive somnolence: A case-control study". Sleep (dalam bahasa Inggris). 28 (6): 667–672. doi:10.1093/sleep/28.6.667. PMID16477952.
^"Concerta product monograph"(PDF) (dalam bahasa Inggris). Janssen Pharmaceuticals. Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 28 Januari 2017. Diakses tanggal 4 Desember 2016.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Ishii M, Tatsuzawa Y, Yoshino A, Nomura S (April 2008). "Serotonin syndrome induced by augmentation of SSRI with methylphenidate". Psychiatry and Clinical Neurosciences (dalam bahasa Inggris). 62 (2): 246. doi:10.1111/j.1440-1819.2008.01767.x. PMID18412855.
^Türkoğlu S (2015). "Serotonin syndrome with sertraline and methylphenidate in an adolescent". Clinical Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 38 (2): 65–6. doi:10.1097/WNF.0000000000000075. PMID25768857.
^Park YM, Jung YK (Mei 2010). "Manic switch and serotonin syndrome induced by augmentation of paroxetine with methylphenidate in a patient with major depression". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry (dalam bahasa Inggris). 34 (4): 719–20. doi:10.1016/j.pnpbp.2010.03.016. PMID20298736.
^Patrick KS, González MA, Straughn AB, Markowitz JS (2005). "New methylphenidate formulations for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder". Expert Opinion on Drug Delivery (dalam bahasa Inggris). 2 (1): 121–43. doi:10.1517/17425247.2.1.121. PMID16296740.
^ abMarkowitz JS, DeVane CL, Boulton DW, Nahas Z, Risch SC, Diamond F, Patrick KS (2000). "Ethylphenidate formation in human subjects after the administration of a single dose of methylphenidate and ethanol". Drug Metabolism and Disposition (dalam bahasa Inggris). 28 (6): 620–4. PMID10820132.
^ abMarkowitz JS, Logan BK, Diamond F, Patrick KS (1999). "Detection of the novel metabolite ethylphenidate after methylphenidate overdose with alcohol coingestion". Journal of Clinical Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 19 (4): 362–6. doi:10.1097/00004714-199908000-00013. PMID10440465.
^Roberts SM, DeMott RP, James RC (1997). "Adrenergic modulation of hepatotoxicity". Drug Metab. Rev. (dalam bahasa Inggris). 29 (1–2): 329–53. doi:10.3109/03602539709037587. PMID9187524.
^Markowitz JS, Patrick KS (Juni 2008). "Differential pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylphenidate enantiomers: does chirality matter?". Journal of Clinical Psychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 28 (3 Suppl 2): S54–61. doi:10.1097/JCP.0b013e3181733560. PMID18480678.
^Williard RL, Middaugh LD, Zhu HJ, Patrick KS (Februari 2007). "Methylphenidate and its ethanol transesterification metabolite ethylphenidate: brain disposition, monoamine transporters and motor activity". Behavioural Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 18 (1): 39–51. doi:10.1097/fbp.0b013e3280143226. PMID17218796.
^ abMalenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". Dalam Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (dalam bahasa Inggris) (edisi ke-2). New York: McGraw-Hill Medical. hlm. 154–157. ISBN9780071481274.
^ abcHeal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 20 (9): 713–38. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID16953648.
^Volkow ND, Fowler JS, Wang G, Ding Y, Gatley SJ (1 Januari 2002). "Mechanism of action of methylphenidate: insights from PET imaging studies". Journal of Attention Disorders (dalam bahasa Inggris). 6 Suppl 1: S31–43. doi:10.1177/070674370200601s05. PMID12685517.
^ abFrodl T, Skokauskas N (Februari 2012). "Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects". Acta Psychiatrica Scandinavica (dalam bahasa Inggris). 125 (2): 114–26. doi:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID22118249.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Focalin XR". RxList (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 Agustus 2020. Diakses tanggal 5 Agustus 2020.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Markowitz JS, DeVane CL, Ramamoorthy S, Zhu HJ (Februari 2009). "The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor". Die Pharmazie (dalam bahasa Inggris). 64 (2): 123–5. PMID19322953.
^Heal DJ, Gosden J, Smith SL (Desember 2014). "Dopamine reuptake transporter (DAT) "inverse agonism" – a novel hypothesis to explain the enigmatic pharmacology of cocaine". Neuropharmacology (dalam bahasa Inggris). 87: 19–40. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.06.012. PMID24953830.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Concerta". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). 1 October 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 29 September 2018. Diakses tanggal 11 March 2019.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ ab"FDA"(PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 10 Februari 2017. Diakses tanggal 30 Januari 2019.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Archive copy"(PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 19 Oktober 2020. Diakses tanggal 5 Agustus 2020.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Archive copy"(PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 13 Desember 2020. Diakses tanggal 5 Agustus 2020.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Preedy VR (2016). Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse (dalam bahasa Inggris). 3: General processes and mechanisms, prescription medications, caffeine and areca, polydrug misuse, emerging addictions, and non-drug addictions. Academic Press. hlm. 651. ISBN9780128006771. Diarsipkan dari versi asli tanggal 29 Agustus 2021. Diakses tanggal 19 Desember 2018.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Prashad M (2001). "Approaches to the Preparation of Enantiomerically Pure (2R,2′R)-(+)-threo-Methylphenidate Hydrochloride". Adv. Synth. Catal. (dalam bahasa Inggris). 343 (5): 379–92. doi:10.1002/1615-4169(200107)343:5<379::AID-ADSC379>3.0.CO;2-4.
^Wenthur CJ (Agustus 2016). "Classics in chemical neuroscience: Methylphenidate". ACS Chem Neurosci (dalam bahasa Inggris). 7 (8): 1030–1040. doi:10.1021/acschemneuro.6b00199. PMID27409720.
^Panizzon L (1944). "La preparazione di piridile piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia)". Helvetica Chimica Acta (dalam bahasa Inggris). 27: 1748–1756. doi:10.1002/hlca.194402701222.
^ abcdHeal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 20 (9): 713–738. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID16953648.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Meier R, Gross F, Tripod J (Mei 1954). "Ritalin, eine neuartige synthetische Verbindung mit spezifischer zentralerregender Wirkungskomponente" [Ritalin, suatu senyawa sintetik baru dengan komponen analeptik yang spesifik]. Klinische Wochenschrift (dalam bahasa Jerman). 32 (19–20): 445–450. doi:10.1007/BF01466968. PMID13164273.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^US 2507631, Hartmann, M.; Panizzon, L., "Pyridine and piperidine compounds and process of making same", dikeluarkan tanggal 16 Mei 1950, diberikan kepada CIBA Pharmaceutical Products, Inc
^US 2838519, Rouietscji, R., "Process for the conversion of stereoisomers", dikeluarkan tanggal 10 Juni 1958, diberikan kepada CIBA Pharmaceutical Products, Inc
^US 2957880, Rouietscji, R., "Process for the conversion of stereoisomers", dikeluarkan tanggal 25 Oktober 1960, diberikan kepada CIBA Pharmaceutical Products, Inc
^"Education / training". Illinois DocAssist. Clinical resources (dalam bahasa Inggris). Chicago, IL: University of Illinois. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 Januari 2013. Diakses tanggal 26 Juli 2012. Ritalin‑SR, methylphenidate SR, Methylin ER, and Metadate ER are the same formulation and have the same drug delivery systemParameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"New product: Sandoz methylphenidate SR 20 mg"(PDF) (Siaran pers) (dalam bahasa Inggris). Sandoz Canada Inc. 5 Mei 2009. Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 3 Desember 2012. Diakses tanggal 26 Juli 2012. An alternative to Ritalin‑SR from NovartisParameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Aptensio XR Prescribing Information"(PDF) (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 2 February 2017. Diakses tanggal 15 April 2017.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^ abcdeMoses S (26 Juli 2009). "Methylphenidate". Family Practice Notebook (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 September 2012. Diakses tanggal 7 Agustus 2012.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Daytrana transdermal" (dalam bahasa Inggris). WebMD. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 Juni 2015. Diakses tanggal 11 Juni 2015.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Methylphenidate transdermal system (MTS)(PDF) (safety summary) (dalam bahasa Inggris). Noven Pharmaceuticals. 24 Oktober 2005. NDA No. 21-514, Appendix 3. Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 30 September 2007. Diakses tanggal 17 Januari 2022 – via U.S. Food and Drug Administration.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Heal DJ, Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs (dalam bahasa Inggris). 20 (9): 713–738. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID16953648.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
Anderson VR, Scott LJ (2006). "Methylphenidate transdermal system: In attention-deficit hyperactivity disorder in children". Drugs (dalam bahasa Inggris). 66 (8): 1117–1126. doi:10.2165/00003495-200666080-00007. PMID16789796.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Schedule 2: Controlled Drugs". Misuse of Drugs Act (c. 38) (Laporan) (dalam bahasa Inggris). Office of Public Sector Information. 1971. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 Agustus 2021. Diakses tanggal 15 June 2009.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Dangerous Drugs Ordinance". Hong Kong e-Legislation (dalam bahasa Inggris). 1438402701417-001. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 Agustus 2021. Diakses tanggal 20 Maret 2019.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^The Drugs and Cosmetics Rules (Laporan). Ministry of Health & Family Welfare (dalam bahasa Inggris). Government of India. 15 Agustus 2013. hlm. 729–730. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 Agustus 2016. Diakses tanggal 5 Desember 2016.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan); Parameter |orig-date= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Mehta R (2014-02-26). Drug Law Enforcement Field Officers' Hand Book(PDF) (Laporan). Narcotics Control Bureau, Ministry of Home Affairs (dalam bahasa Inggris). Government of India. hlm. 145. Diarsipkan dari versi asli(PDF) tanggal 5 Maret 2017. Diakses tanggal 5 Desember 2016.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Controlled Drugs and Substances Act (Laporan). Laws (dalam bahasa Inggris). Department of Justice, Government of Canada. 25 April 2017. S.C. 1996, c. 19. Diarsipkan dari versi asli tanggal 3 April 2011. Diakses tanggal 26 April 2017.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^"Narkotikastrafflag (1968:64)" (dalam bahasa Swedia). Ministry of Justice. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 Oktober 2013. Diakses tanggal 15 Januari 2014.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Ouellette EM (1991). "Legal issues in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder". Journal of Child Neurology (dalam bahasa Inggris). 6 (Suppl): S68–S75. doi:10.1177/0883073891006001S08. PMID2002217.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Theleritis C, Siarkos K, Katirtzoglou E, Politis A (Januari 2017). "Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease : A systematic review across modalities". Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology (dalam bahasa Inggris). 30 (1): 26–49. doi:10.1177/0891988716678684. PMID28248559.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Shearer J (Mei 2008). "The principles of agonist pharmacotherapy for psychostimulant dependence". Drug and Alcohol Review (dalam bahasa Inggris). 27 (3): 301–308. doi:10.1080/09595230801927372. PMID18368612.