Laluan pentosa fosfat

Laluan pentosa fosfat (juga dikenali sebagai laluan fosfoglukonat dan laluan heksosa monofosfat) ialah laluan metabolik yang selari dengan glikolisis.^[1] Ia menjana NADPH dan pentosa (gula 5 karbon) serta ribosa 5-fosfat, bahan pelopor sintesis nukleotida.^[2] Walaupun laluan pentosa fosfat melibatkan pengoksidaan glukosa, peranan utamanya adalah anabolik dan bukannya katabolik. Laluan ini amat penting dalam sel darah merah (eritrosit).

Terdapat dua fasa yang berbeza dalam laluan. Fasa pertama ialah fasa oksidatif, di mana NADPH dihasilkan, dan yang kedua ialah sintesis bukan oksidatif gula 5 karbon. Bagi kebanyakan organisma, laluan pentosa fosfat berlaku dalam sitosol; dalam tumbuhan, kebanyakan langkah berlaku dalam plastid.^[3]

Seperti glikolisis, laluan pentosa fosfat nampaknya mempunyai asal usul evolusi yang sangat kuno. Tindak balas laluan ini kebanyakannya dimangkinkan enzim dalam sel moden, walau bagaimanapun, ia juga berlaku secara bukan enzim di bawah keadaan yang meniru lautan Arkea, dan dimangkinkan oleh ion logam, terutamanya ion ferus (Fe(II)).^[4] Ini menunjukkan bahawa asal-usul laluan itu mungkin berasal dari dunia prebiotik.

Hasil

Hasil utama laluan ialah:

Penjanaan bahan penurunan setara, dalam bentuk NADPH, digunakan dalam tindak balas biosintesis reduktif dalam sel (cth. sintesis asid lemak).
Penghasilan ribosa 5-fosfat (R5P), digunakan dalam sintesis nukleotida dan asid nukleik.
Penghasilan eritrosa 4-fosfat (E4P) yang digunakan dalam sintesis asid amino aromatik.

Salah satu kegunaan NADPH dalam sel adalah untuk mencegah tekanan oksidatif. Ia menurunkan glutation melalui glutation reduktase, yang menukar H₂O₂ reaktif kepada H₂O oleh glutation peroksidase. Jika tiada, H₂O₂ akan ditukar kepada radikal bebas hidroksil oleh kimia Fenton yang boleh menyerang sel. Eritrosit, sebagai contoh, menjana sejumlah besar NADPH melalui laluan pentosa fosfat untuk digunakan dalam penurunan glutation.

Fasa

Fasa oksidatif

Dalam fasa ini, dua molekul NADP⁺ dikurangkan kepada NADPH, menggunakan tenaga daripada penukaran glukosa 6-fosfat kepada ribulosa 5-fosfat.

Keseluruhan set tindak balas boleh diringkaskan seperti berikut:

Bahan tindak balas	Produk	Enzim	Penerangan
Glukosa 6-fosfat + NADP+	→ 6-fosfoglukono-δ-laktona + NADPH	glukosa 6-fosfat dehidrogenase	Penyahhidrogenan. Hidroksil pada karbon 1 glukosa 6-fosfat bertukar menjadi karbonil, menghasilkan laktona, dan, dalam proses itu, NADPH terhasil
6-fosfoglukono-δ-laktona + H₂O	→ 6-fosfoglukonat + H ⁺	6-fosfoglukonolaktonase	Hidrolisis
6-fosfoglukonat + NADP⁺	→ ribulosa 5-fosfat + NADPH + CO₂	6-fosfoglukonat dehidrogenase	Dekarboksilasi oksidatif. NADP⁺ ialah penerima elektron, menjana satu lagi molekul NADPH, CO₂, dan ribulosa 5-fosfat.

Reaksi keseluruhan untuk proses ini ialah:

Glukosa 6-fosfat + 2 NADP⁺ + H₂O → ribulosa 5-fosfat + 2 NADPH + 2 H⁺ + CO₂

Fasa bukan oksidatif

Bahan tindak balas	Produk	Enzim
ribulosa 5-fosfat	→ ribosa 5-fosfat	ribosa-5-fosfat isomerase
ribulosa 5-fosfat	→ xilulosa 5-fosfat	ribulosa 5-fosfat 3-Epimerase
xilulosa 5-fosfat + ribosa 5-fosfat	→ gliseraldehid 3-fosfat + sedoheptulosa 7-fosfat	transketolase
sedoheptulosa 7-fosfat + gliseraldehid 3-fosfat	→ eritrosa 4-fosfat + fruktosa 6-fosfat	transaldolase
xilulosa 5-fosfat + eritrosa 4-fosfat	→ gliseraldehid 3-fosfat + fruktosa 6-fosfat	transketolase

Tindak balas bersih: 3 ribulosa 5-fosfat → 1 ribosa 5-fosfat + 2 xilulosa 5-fosfat → 2 fruktosa 6-fosfat + gliseraldehid 3-fosfat

Kawal atur

Glukosa-6-fosfat dehidrogenase ialah enzim yang mengawal kadar laluan ini. Ia dirangsang secara alosteri oleh NADP⁺ dan sangat dihalang oleh NADPH.^[5] Nisbah NADPH:NADP⁺ ialah mod pengawalseliaan utama untuk enzim dan biasanya bernisbah kira-kira 100:1 dalam sitosol hati. Ini menjadikan sitosol persekitaran yang sangat mencenderungkan penurunan. Laluan yang menggunakan NADPH membentuk NADP⁺, yang merangsang glukosa-6-fosfat dehidrogenase untuk menghasilkan lebih banyak NADPH. Langkah ini juga dihalang oleh asetil CoA.

Aktiviti G6PD juga dikawal secara pasca translasi oleh deasetilase sitoplasma SIRT2. Penyahetilasi pengantara SIRT2 dan pengaktifan G6PD merangsang cawangan oksidatif PPP untuk membekalkan NADPH sitosol untuk mengatasi kerosakan oksidatif atau menyokong lipogenesis de novo ("daripada kosong").^[6]^[7]

Sel darah merah

Beberapa kekurangan dalam tahap aktiviti (bukan berfungsi) glukosa 6-fosfat dehidrogenase telah diperhatikan dikaitkan dengan ketahanan terhadap parasit malaria Plasmodium falciparum di kalangan individu keturunan Mediterranean dan Afrika. Asas untuk rintangan ini mungkin melemahkan membran sel merah (eritrosit ialah sel perumah parasit) sehingga ia tidak dapat mengekalkan kitaran hayat parasit yang cukup lama untuk pertumbuhan yang produktif.^[8]

Rujukan

^ Alfarouk, Khalid O.; Ahmed, Samrein B. M.; Elliott, Robert L.; Benoit, Amanda; Alqahtani, Saad S.; Ibrahim, Muntaser E.; Bashir, Adil H. H.; Alhoufie, Sari T. S.; Elhassan, Gamal O. (2020). "The Pentose Phosphate Pathway Dynamics in Cancer and Its Dependency on Intracellular pH". Metabolites (dalam bahasa Inggeris). 10 (7): 285. doi:10.3390/metabo10070285. PMC 7407102. PMID 32664469.
^ Alfarouk, Khalid O.; Ahmed, Samrein B. M.; Elliott, Robert L.; Benoit, Amanda; Alqahtani, Saad S.; Ibrahim, Muntaser E.; Bashir, Adil H. H.; Alhoufie, Sari T. S.; Elhassan, Gamal O. (2020). "The Pentose Phosphate Pathway Dynamics in Cancer and Its Dependency on Intracellular pH". Metabolites (dalam bahasa Inggeris). 10 (7): 285. doi:10.3390/metabo10070285. PMC 7407102. PMID 32664469.
^ Kruger, Nicholas J; von Schaewen, Antje (June 2003). "The oxidative pentose phosphate pathway: structure and organisation". Current Opinion in Plant Biology. 6 (3): 236–246. doi:10.1016/S1369-5266(03)00039-6. PMID 12753973.
^ Keller, Markus A.; Turchyn, Alexandra V.; Ralser, Markus (25 April 2014). "Non-enzymatic glycolysis and pentose phosphate pathway-like reactions in a plausible Archean ocean". Molecular Systems Biology. 10 (4): 725. doi:10.1002/msb.20145228. PMC 4023395. PMID 24771084.
^ Voet Donald; Voet Judith G (2011). Biochemistry (ed. 4th). m/s. 894. ISBN 978-0470-57095-1.
^ "Regulation of G6PD acetylation by SIRT2 and KAT9 modulates NADPH homeostasis and cell survival during oxidative stress". EMBO Journal. 33 (12): 1304–20. June 2014. doi:10.1002/embj.201387224. PMC 4194121. PMID 24769394.
^ "SIRT2 activates G6PD to enhance NADPH production and promote leukaemia cell proliferation". Sci Rep. 6: 32734. Sep 2016. Bibcode:2016NatSR...632734X. doi:10.1038/srep32734. PMC 5009355. PMID 27586085.
^ "Early phagocytosis of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)-deficient erythrocytes parasitized by Plasmodium falciparum may explain malaria protection in G6PD deficiency". Blood. 92 (7): 2527–34. October 1998. doi:10.1182/blood.V92.7.2527. PMID 9746794.

[1] Alfarouk, Khalid O.; Ahmed, Samrein B. M.; Elliott, Robert L.; Benoit, Amanda; Alqahtani, Saad S.; Ibrahim, Muntaser E.; Bashir, Adil H. H.; Alhoufie, Sari T. S.; Elhassan, Gamal O. (2020). "The Pentose Phosphate Pathway Dynamics in Cancer and Its Dependency on Intracellular pH". Metabolites (dalam bahasa Inggeris). 10 (7): 285. doi:10.3390/metabo10070285. PMC 7407102. PMID 32664469.

[2] Alfarouk, Khalid O.; Ahmed, Samrein B. M.; Elliott, Robert L.; Benoit, Amanda; Alqahtani, Saad S.; Ibrahim, Muntaser E.; Bashir, Adil H. H.; Alhoufie, Sari T. S.; Elhassan, Gamal O. (2020). "The Pentose Phosphate Pathway Dynamics in Cancer and Its Dependency on Intracellular pH". Metabolites (dalam bahasa Inggeris). 10 (7): 285. doi:10.3390/metabo10070285. PMC 7407102. PMID 32664469.

[3] Kruger, Nicholas J; von Schaewen, Antje (June 2003). "The oxidative pentose phosphate pathway: structure and organisation". Current Opinion in Plant Biology. 6 (3): 236–246. doi:10.1016/S1369-5266(03)00039-6. PMID 12753973.

[4] Keller, Markus A.; Turchyn, Alexandra V.; Ralser, Markus (25 April 2014). "Non-enzymatic glycolysis and pentose phosphate pathway-like reactions in a plausible Archean ocean". Molecular Systems Biology. 10 (4): 725. doi:10.1002/msb.20145228. PMC 4023395. PMID 24771084.

[5] Voet Donald; Voet Judith G (2011). Biochemistry (ed. 4th). m/s. 894. ISBN 978-0470-57095-1.

[6] "Regulation of G6PD acetylation by SIRT2 and KAT9 modulates NADPH homeostasis and cell survival during oxidative stress". EMBO Journal. 33 (12): 1304–20. June 2014. doi:10.1002/embj.201387224. PMC 4194121. PMID 24769394.

[Xu_2016-7] "SIRT2 activates G6PD to enhance NADPH production and promote leukaemia cell proliferation". Sci Rep. 6: 32734. Sep 2016. Bibcode:2016NatSR...632734X. doi:10.1038/srep32734. PMC 5009355. PMID 27586085.

[8] "Early phagocytosis of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)-deficient erythrocytes parasitized by Plasmodium falciparum may explain malaria protection in G6PD deficiency". Blood. 92 (7): 2527–34. October 1998. doi:10.1182/blood.V92.7.2527. PMID 9746794.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]