השיר נכתב והופק על ידי מדונה ופטריק לאונרד. "Like a Prayer" היה לנקודת מפנה מבחינה מוזיקלית בקריירה המוזיקלית של מדונה, שכן הוא הציג גישה מוזיקלית בוגרת יותר מתוך רצונה לפנות לקהל בוגר יותר. מבחינה לירית, השיר עוסק בילדה נלהבת שמתאהבת באלוהים והוא הופך להיות לדמות הגברית בחייה.
מבחינה מוזיקלית, "Like a Prayer" הוא שיר פופ רוק שמשלב מוזיקת גוספל וקולות רקע של מקהלה וגיטרת רוק. המילים לשיר הן דו-משמעיות, כיוון שהן לא רק עוסקות בדת אלא הם מכילות גם רמיזות מיניות. השיר זכה לשבחים רבים מטעם מבקרי המוזיקה ברחבי העולם ולהצלחה מסחרית אדירה; הוא הפך לאחד מהשירים המצליחים ביותר בקריירה של מדונה.
הווידאו קליפ לשיר בוים על ידי מרי למברט ומתאר את מדונה כעדה לרצח של נערה אך אדם שחור שהיה נוכח במקום נעצר אף על פי שלא הוא ביצע את הרצח. לאחר מכן מדונה הולכת לכנסייה ומתפללת לכך שיהיה לה את הכוח ללכת ולהעיד לטובת אותו אדם. אם כי הקליפ גם עורר סערה רבה מפני שבאחת מהסצנות נראים צלבים בוערים באש.
בעקבות כך, הוותיקן גינו את הקליפ וגם משפחות וקבוצות קתוליות יצאו במחאה נגדו. בנוסף אנשים רבים החרימו מוצרים של חברת פפסי שהשתמשו בשיר בשביל פרסומת שלהם, החרם הוביל לכך שפפסי ביטלה את החוזה שלהם עם מדונה, שבהמשך זכתה בפיצויים על ביטול החוזה עם פפסי.
הופעה
מדונה ביצעה את השיר בחמישה מסיבובי ההופעות שלה שהאחרון מביניהם היה, "Rebel Heart Tour". עם השנים הוא זכה לגרסאות כיסוי רבות ועם השנים גם לחקר ופרשנויות על ידי חכמי מוזיקה וחוקרים על תוכן השיר והקליפ. השיר עצמו וכן גם האלבום ממנו לקוח בשיר נחשבו לנקודת מפנה בקריירה של מדונה מכיוון שאנשים ראו בה לראשונה גם אמנית ולא רק כוכבת פופ.
הצלחתו העצומה של השיר הובילה אותו למכור חמישה מיליון עותקים ובכך הפך לאחד מהשירים הנמכרים בהיסטוריה.