Doksilamin

Doksilamin
Skeletal formula of the doxylamine molecule
Ball-and-stick model of the doxylamine molecule
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-N,N-dimetil-2-[1-fenil-1-(piridin-2-il)etoksi]etan-1-amina
Data klinis
Nama dagang Unisom, Vicks Formula 44 (kombinasi dengan Dekstrometorfan), dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682537
Kat. kehamilan A(AU) B(US) A (Briggs)
Status hukum Apoteker saja (S3) (AU) OTC (US)
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Oral: 24.7%[1]
Intranasal: 70.8%[1]
Metabolisme Hati (CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9)[2]
Waktu paruh 10–12 jam (kisaran 7–15 jam)[2][3][4]
Ekskresi Urin (60%), feses (40%)[5]
Pengenal
Nomor CAS 469-21-6 YaY
Kode ATC R06AA09
PubChem CID 3162
Ligan IUPHAR 7171
DrugBank DB00366
ChemSpider 3050 YaY
UNII 95QB77JKPL YaY
KEGG D07878 YaY
ChEBI CHEBI:51380 YaY
ChEMBL CHEMBL1004 YaY
Data kimia
Rumus C17H22N2O 

  • InChI=1S/C17H22N2O/c1-17(20-14-13-19(2)3,15-9-5-4-6-10-15)16-11-7-8-12-18-16/h4-12H,13-14H2,1-3H3 YaY
    Key:HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N YaY

Doksilamin merupakan obat antihistamin yang digunakan dalam pengobatan insomnia dan alergi.[butuh rujukan] Obat ini juga digunakan untuk mengobati emesis gravidarum pada wanita hamil dalam kombinasi dengan piridoksin (suatu bentuk vitamin B6).[butuh rujukan] Doksilamin tersedia tanpa resep, dan digunakan dalam antitusif malam hari, serta obat pereda nyeri yang mengandung parasetamol dan kodein untuk membantu tidur, yang diminum melalui mulut.[butuh rujukan]

Efek samping doksilamin antara lain pusing, mengantuk, mabuk tidur, dan mulut kering.[6][4] Doksilamin adalah antihistamin—khususnya agonis kebalikan dari reseptor histamin H1—dan pada tingkat lebih rendah merupakan antikolinergik—khususnya antagonis reseptor asetilkolin muskarinik M1 hingga M5. Obat ini adalah antihistamin generasi pertama dan melintasi sawar darah otak menuju otak, sehingga menghasilkan efek sedatif dan hipnotis yang dimediasi secara terpusat.

Doksilamin pertama kali dijelaskan pada tahun 1948 atau 1949.[7] Beberapa antihistamin generasi pertama (termasuk doksilamin) adalah obat tidur yang paling banyak digunakan di dunia.[8] Doksilamin juga merupakan antikolinergik yang manjur, yang berarti juga bekerja sebagai obat mengigau pada dosis yang jauh lebih tinggi dari yang dianjurkan.[9] Efeknya yang menenangkan dan mengigau telah menyebabkan beberapa kasus penggunaan rekreasional.

Sejarah

Doksilamin adalah antihistamin generasi pertama dan ditemukan oleh Nathan Sperber dan rekannya, dan pertama kali dilaporkan pada tahun 1948 atau 1949.[10][7][11] Ini telah menjadi komponen antihistamin NyQuil sejak tahun 1966.[10]

Bendectin, obat kombinasi doksilamin, piridoksin (suatu bemtuk vitamin b6), dan disiklomin (agen antispasmodik antikolinergik), dipasarkan untuk pengobatan emesis gravidarum pada tahun 1956. Produk ini diformulasi ulang pada tahun 1976 untuk menghilangkan disiklomin. Produk yang diformulasi ulang secara sukarela dihentikan oleh produsen di Amerika Serikat pada tahun 1983 karena kekhawatiran tentang dugaan hubungannya dengan cacat anggota tubuh bawaan.[12] Namun kekhawatiran ini belum didukung oleh penelitian. Pada tahun 2013, kombonasi doksilamin/piridoksin diperkenalkan kembali di Amerika Serikat dengan nama merek Diclegis. Kombinasi tersebut tidak dikeluarkan dari pasar di Kanada, yang telah dipasarkan sejak 1979.[13][14]

Kegunaan dalam Medis

Doksilamin adalah antihistamin yang digunakan untuk mengobati bersin, hidung berair, mata berair, urtikaria, ruam kulit, gatal-gatal, dan gejala pilek atau alergi lainnya. Obat ini juga digunakan sebagai pengobatan jangka pendek untuk insomnia.[15]

Insomnia

Antihistamin penenang generasi pertama seperti difenhidramin, doksepin, doksilamin, dan pirilamin adalah obat yang paling banyak digunakan di dunia untuk mencegah dan mengobati insomnia.[8] Pada tahun 2004, doksilamin dan difenhidramin, keduanya merupakan obat bebas dan obat yang paling sering digunakan untuk mengobati insomnia jangka pendek.[16] Pada tahun 2008 dan 2017, antihistamin yang dijual bebas tidak direkomendasikan oleh American Academy of Sleep Medicine untuk pengobatan insomnia kronis "karena relatif kurangnya data kemanjuran dan keamanan".[17][18] Tidak ada versi pedoman mereka yang secara eksplisit memasukkan atau menyebutkan doksilamin, meskipun difenhidramin telah dibahas.[17][18] Tinjauan sistematis tahun 2015 terhadap alat bantu tidur yang dijual bebas termasuk doksilamin menemukan sedikit bukti yang menginformasikan penggunaan doksilamin untuk pengobatan insomnia.[4]

Tinjauan sistematis utama dan metaanalisis jaringan obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan bahwa doksilamin memiliki ukuran efek (perbedaan rata-rata standar (SMD)) terhadap plasebo untuk pengobatan insomnia pada 4 minggu sebesar 0,47 (95% CL 0,06 hingga 0,89).[19] Kejelasan bukti dinilai moderat. Tidak ada data yang tersedia untuk doksilamin dalam hal pengobatan jangka panjang (3 bulan). Sebagai perbandingan, obat penenang lain yang dinilai yakni doksepin dan trimipramin (keduanya merupakan antidepresan trisiklik) memiliki ukuran efek (SMD) pada 4 minggu sebesar 0,30 (95% CI –0,05 hingga 0,64) (bukti kepastian yang sangat rendah) dan 0,55 (95 % CI –0,11 hingga 1,21) (bukti kepastian yang sangat rendah).[19]

Dosis doksilamin yang telah digunakan untuk tidur berkisar antara 5 hingga 50 mg, dengan 25 mg sebagai dosis tipikal.[20][21][22][23]

Emesis Gravidarum

Doksilamin digunakan dalam obat kombinasi piridoksin/doksilamin untuk mengobati emesis gravidarum (mual dan muntah saat hamil).[13][14][24] Doksilamin adalah satu-satunya obat yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk pengobatan emesis gravidarum.[13][14]

Bentuk Sediaan yang Tersedia

Doksilamin digunakan secara medis sebagai doksilamin suksinat, garam suksinat dari doksilamin, dan tersedia sebagai obat tunggal (nama merek Decapryn, Doxy-Sleep-Aid, Unisom) dan dalam kombinasi dengan piridoksin (suatu bentuk vitamin B6) (nama merek Bendectin, Bonjesta, Diclegis). Doksilamin tersedia sendiri dalam bentuk tablet oral pelepasan segera yang mengandung 25 mg doksilamin suksinat. Tablet oral yang mengandung 12,5 mg doksilamin suksinat serta kapsul oral yang mengandung 25 mg doksilamin suksinat juga sebelumnya tersedia tetapi dihentikan. Kombinasi doksilamin dengan piridoksin tersedia dalam bentuk tablet oral pelepasan diperpanjang dan tertunda yang mengandung 10 hingga 20 mg doksilamin suksinat dan 10 hingga 20 mg piridoksin hidroklorida. Doksilamin sendiri tersedia tanpa resep, sedangkan doksilamin yang dikombinasikan dengan piridoksin adalah obat yang hanya bisa dibeli dengan resep dokter.[25] Doksilamin juga tersedia dalam produk obat antitusif malam hari yang dijual bebas seperti NyQuil Cold & Flu (mengandung parasetamol; doksilamin suksinat 6,25 hingga 12,5 mg; dan dekstrometorfan hidrobromida), yang berfungsi sebagai komponen sedatif.[26][27]

Kategori Kehamilan

Kategori kehamilan doksilamin bagi janin adalah "A" (tidak ada bukti risiko).[28]

Efek Samping

Efek samping doksilamin antara lain pusing, mengantuk, dan mulut kering.[4] Doksilamin adalah antikolinergik yang kuat dan memiliki profil efek samping yang umum terjadi pada obat-obatan tersebut termasuk penglihatan kabur, mulut kering, sembelit, inkoordinasi otot, retensi urin, kebingungan mental, dan delirium.[23][6]

Karena waktu paruh eliminasi yang relatif lama (10-12 jam), doksilamin dikaitkan dengan efek keesokan harinya termasuk sedasi, mengantuk, mabuk tidur, mulut kering, dan kelelahan saat digunakan sebagai obat tidur.[29][23] Hal ini dapat digambarkan sebagai "efek pengar".[23] Waktu paruh eliminasi difenhidramin yang lebih pendek (4-8 jam) dibandingkan dengan doksilamin mungkin memberikan keuntungan dibandingkan doksilamin sebagai obat tidur dalam hal ini.[30]

Antihistamin seperti doksilamin pada awalnya bersifat menenangkan, namun toleransi terjadi pada penggunaan berulang dan dapat menyebabkan insomnia kembali setelah penghentian.[6][31]

Laporan kasus sesekali koma dan rabdomiolisis telah dilaporkan dengan doksilamin. Hal ini berbeda dengan difenhidramin.[2]

Studi tentang karsinogenisitas doksilamin pada tikus & tikus besar telah membuahkan hasil positif untuk kanker tiroid dan hati, terutama pada tikus.[32] Sifat karsinogenisitas obat pada manusia belum diteliti dengan baik, dan Badan Penelitian Kanker Internasional mencantumkan obat tersebut sebagai "tidak dapat diklasifikasikan berdasarkan sifat karsinogenisitasnya terhadap manusia".[33]

Penggunaan obat antikolinergik secara terus-menerus dan/atau kumulatif, termasuk antihistamin generasi pertama, dikaitkan dengan risiko penurunan kognitif dan demensia yang lebih tinggi pada orang lanjut usia.[34][35]

Overdosis

Doksilamin umumnya aman untuk diberikan kepada orang dewasa yang sehat. Dosis doksilamin hingga 1.600 mg/hari selama 6 bulan telah diberikan kepada orang dewasa penderita skizofrenia, dengan sedikit toksisitas yang ditemui.[36] Median dosis letal (LD50) diperkirakan 50–500 mg/kg pada manusia.[37] Gejala overdosis mungkin termasuk mulut kering, pupil melebar, insomnia, teror malam, euforia, halusinasi, sawan, rabdomiolisis, dan kematian.[38] Kematian telah dilaporkan karena overdosis doksilamin. Gejala ini ditandai dengan koma, kejang tonik-klonik (atau grand mal), dan henti jantung paru. Anak-anak tampaknya berisiko tinggi mengalami henti jantung paru. Dosis toksik untuk anak-anak lebih dari 1,8 mg/kg telah dilaporkan. Seorang anak berusia 3 tahun meninggal 18 jam setelah mengonsumsi 1.000 mg doksilamin suksinat.[5] Jarang terjadi, overdosis menyebabkan rabdomiolisis dan gagal ginjal akut.[39]

Farmakologi

Farmakodinamik

Doksilamin[40]
Situs Ki (nM) Tubuh Referensi
SERT >10,000 Manusia [41]
NET >10,000 Manusia [41]
DAT >10,000 Manusia [41]
5-HT2A >10,000 Manusia [41]
5-HT2C >10,000 Manusia [41]
α1B >10,000 Manusia [41]
α2A >10,000 Manusia [41]
α2B >10,000 Manusia [41]
α2C >10,000 Manusia [41]
H1 42 Manusia [41]
H2 ND ND ND
H3 >10,000 Manusia [41]
H4 ND ND ND
M1 490 Manusia [41]
M2 2,100 Manusia [41]
M3 650 Manusia [41]
M4 380 Manusia [41]
M5 180 Manusia [41]
Nilainya adalah Ki (nM), kecuali dinyatakan lain. Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut.

Doksilamin bertindak terutama sebagai antagonis reseptor atau agonis kebalikan dari reseptor histamin H1. Tindakan ini bertanggung jawab atas sifat antihistamin dan obat sedatifnya. Pada tingkat lebih rendah, doksilamin bertindak sebagai antagonis reseptor asetilkolin muskarinik, suatu tindakan yang bertanggung jawab atas efek antikolinergik dan (pada dosis tinggi) delirian.[42][41]

Farmakokinetik

Bioavailabilitas doksilamin adalah 24,7% untuk pemberian oral dan 70,8% untuk pemberian intranasal.[1] Tmax doksilamin adalah 1,5 hingga 2,5 jam.[2] Waktu paruh eliminasinya adalah 10 hingga 12 jam (kisaran 7 hingga 15 jam).[2][3][4] Doksilamin dimetabolisme di hati terutama oleh enzim sitokrom P450 CYP2D6, CYP1A2, dan CYP2C9.[2][43] Metabolit utamanya adalah N-desmetildoksilamina, N,N-didesmetildoksilamina, dan doksilamin N-oksida.[44] Doksilamin dihilangkan 60% melalui urin dan 40% melalui feses.[5]

Konsentrasi doxylamine setelah dosis tunggal doksilamin oral 25 mg pada sukarelawan sehat. Sumbu X mewakili waktu dalam jam setelah dosis awal.[3]

Kimia

Doksilamin adalah anggota antihistamin kelas etanolamina yang juga terdiri dari bromodifenhidramin, karbinoksamin, klemastin, dimenhidrinat, difenhidramin, orfenadrin, dan feniltoloksamin.[8][45]

Dalam Budaya Masyarakat

Formulasi

Doksilamin terutama digunakan sebagai garam asam suksinat, yakni doksilamin suksinat.

  • Obat ini adalah bahan penenang pada obat NyQuil (umumnya dikombinasikan dengan dekstrometorfan dan parasetamol).
  • Di negara-negara Persemakmuran Bangsa-Bangsa seperti Australia, Kanada, Afrika Selatan, dan Britania Raya, doksilamin tersedia dalam kombinasi parasetamol & kodein dengan merek Dolased, Propain Plus, Syndol, atau Mersyndol, sebagai pengobatan untuk Bahasa Indonesia

sakit kepala tipe ketegangan dan jenis nyeri lainnya.

  • Doksilamin suksinat digunakan secara umum sebagai obat tidur yang dijual bebas dengan merek Somnil (Afrika Selatan), Dozile, Donormyl, Lidène (Prancis, Federasi Rusia), Dormidina (Spanyol, Portugal), Restavit, Unisom-2, Sominar (Thailand), Sleep Aid (generik, Australia) dan Dorminox (Polandia).
  • Di Amerika Serikat:
    • Doksilamin suksinat adalah bahan aktif dalam banyak obat tidur yang dijual bebas dengan berbagai nama.
    • Doksilamin suksinat dan piridoksin adalah bahan dari Diclegis, disetujui oleh FDA pada bulan April 2013 menjadi satu-satunya obat yang disetujui untuk emesis gravidarum[46] dengan peringkat keamanan kelas A untuk kehamilan (tidak ada bukti risiko).
  • Di kanada:
    • Doksilamin suksinat dan piridoksin merupakan kandungan Diclectin yang digunakan untuk mencegah emesis gravidarum.
    • Obat ini juga tersedia dalam kombinasi dengan vitamin B6 dan asam folat dengan merek Evanorm (dipasarkan oleh Ion Healthcare).
  • Di India
    • Sediaan doksilamin biasanya tersedia dalam kombinasi dengan piridoksin yang mungkin juga mengandung asam folat. Oleh karena itu, penggunaan doksilamin dibatasi untuk wanita hamil.

Referensi

  1. ^ a b c Pelser A, Müller DG, du Plessis J, du Preez JL, Goosen C (September 2002). "Comparative pharmacokinetics of single doses of doxylamine succinate following intranasal, oral and intravenous administration in rats". Biopharmaceutics & Drug Disposition. 23 (6): 239–244. doi:10.1002/bdd.314. PMID 12214324. 
  2. ^ a b c d e f Kryger MH, Roth T, Dement WC (1 November 2010). Principles and Practice of Sleep Medicine E-Book. Elsevier Health Sciences. hlm. 925. ISBN 978-1-4377-2773-9. 
  3. ^ a b c Allison M, Hale C (June 2018). "A Phase I Study of the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Intranasal Doxylamine in Subjects with Chronic Intermittent Sleep Impairment". Drugs in R&D. 18 (2): 129–136. doi:10.1007/s40268-018-0232-1. PMC 5995792 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29671128. 
  4. ^ a b c d e Culpepper L, Wingertzahn MA (2015). "Over-the-Counter Agents for the Treatment of Occasional Disturbed Sleep or Transient Insomnia: A Systematic Review of Efficacy and Safety". The Primary Care Companion for CNS Disorders. 17 (6). doi:10.4088/PCC.15r01798. PMC 4805417 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27057416. 
  5. ^ a b c "New Zealand Datasheet: Doxylamine Succinate" (PDF). Medsafe, New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority. 16 July 2008. Diarsipkan dari versi asli tanggal 22 March 2016. 
  6. ^ a b c Neubauer DN (August 2007). "The evolution and development of insomnia pharmacotherapies". Journal of Clinical Sleep Medicine. 3 (5 Suppl): S11–S15. doi:10.5664/jcsm.26930. PMC 1978321 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17824496. 
  7. ^ a b Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. hlm. 546. ISBN 9783527607495. 
  8. ^ a b c Simons FE, Simons KJ (December 2011). "Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 128 (6): 1139–1150.e4. doi:10.1016/j.jaci.2011.09.005 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22035879. 
  9. ^ "Doxylamine - PsychonautWiki". 
  10. ^ a b Atta-ur-Rahman, ed. (11 July 2018). Frontiers in Clinical Drug Research - Anti-Allergy Agents, Volume 3. Bentham Science Publishers. hlm. 30. ISBN 978-1-68108-337-7. OCLC 1048922805. 
  11. ^ Sperber N, Papa D (March 1949). "Pyridyl-substituted alkamine ethers as antihistaminic agents". Journal of the American Chemical Society. 71 (3): 887–890. doi:10.1021/ja01171a034. PMID 18113525. 
  12. ^ Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ (28 March 2012). Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk (edisi ke-9). Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 453. ISBN 978-1-4511-5359-0. OCLC 1232803849. 
  13. ^ a b c Nuangchamnong N, Niebyl J (2014). "Doxylamine succinate-pyridoxine hydrochloride (Diclegis) for the management of nausea and vomiting in pregnancy: an overview". International Journal of Women's Health. 6: 401–409. doi:10.2147/IJWH.S46653 alt=Dapat diakses gratis. PMC 3990370 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24748822. 
  14. ^ a b c Madjunkova S, Maltepe C, Koren G (June 2014). "The delayed-release combination of doxylamine and pyridoxine (Diclegis®/Diclectin ®) for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy". Paediatric Drugs. 16 (3): 199–211. doi:10.1007/s40272-014-0065-5. PMC 4030125 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24574047. 
  15. ^ "Doxylamine: MedlinePlus Drug Information". 
  16. ^ Ringdahl EN, Pereira SL, Delzell JE (2004). "Treatment of primary insomnia". The Journal of the American Board of Family Practice. 17 (3): 212–219. doi:10.3122/jabfm.17.3.212 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15226287. 
  17. ^ a b Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, Dorsey C, Sateia M (October 2008). "Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults". Journal of Clinical Sleep Medicine. 4 (5): 487–504. doi:10.5664/jcsm.27286. PMC 2576317 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18853708. 
  18. ^ a b Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (February 2017). "Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline". Journal of Clinical Sleep Medicine. 13 (2): 307–349. doi:10.5664/jcsm.6470. PMC 5263087 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27998379. 
  19. ^ a b De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, Ciabattini M, Di Franco V, Watanabe N, et al. (July 2022). "Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 400 (10347): 170–184. doi:10.1016/S0140-6736(22)00878-9 alt=Dapat diakses gratis. hdl:11380/1288245 alt=Dapat diakses gratis. PMID 35843245 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  20. ^ Perry PJ (2007). Psychotropic Drug Handbook. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781762731. 
  21. ^ Dupuis G, Vaugeois JM (February 2020). "[The interesting anti-H1 effects in maintenance insomnia: A reflection on the comparative advantages of doxylamine and doxepin]" [The interesting anti-H1 effects in maintenance insomnia: A reflection on the comparative advantages of doxylamine and doxepin]. L'Encephale (dalam bahasa French). 46 (1): 80–82. doi:10.1016/j.encep.2019.01.006 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30879783. 
  22. ^ Lie JD, Tu KN, Shen DD, Wong BM (November 2015). "Pharmacological Treatment of Insomnia". P & T. 40 (11): 759–771. PMC 4634348 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26609210. 
  23. ^ a b c d Shirley DW, Sterrett J, Haga N, Durham C (February 2020). "The therapeutic versatility of antihistamines: A comprehensive review". The Nurse Practitioner. 45 (2): 8–21. doi:10.1097/01.NPR.0000651112.76528.ed alt=Dapat diakses gratis. PMID 31913218. 
  24. ^ Cada DJ, Demaris K, Levien TL, Baker DE (October 2013). "Doxylamine succinate/pyridoxine hydrochloride". Hospital Pharmacy. 48 (9): 762–766. doi:10.1310/hpj4809-762. PMC 3857125 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24421551. 
  25. ^ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". accessdata.fda.gov. Diakses tanggal 23 August 2022. 
  26. ^ "VICKS NYQUIL COLD AND FLU - acetaminophen, dextromethorphan hydrobromide, and doxylamine succinate capsule, liquid filled". DailyMed. U.S. National Library of Medicine. 
  27. ^ "Nyquil Cold and Flu: Basics, Side Effects & Reviews". 
  28. ^ Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ (2008). Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Obstetric Medicine. 2. Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 89. doi:10.1258/om.2009.090002. ISBN 978-0-7817-7876-3. PMC 4989726 alt=Dapat diakses gratis. 
  29. ^ Avidan AY (2017). Review of Sleep Medicine E-Book. Elsevier Health Sciences. hlm. 394. ISBN 978-0-323-47349-1. 
  30. ^ Rutter P, Newby D (11 September 2015). Community Pharmacy ANZ – eBook: Symptoms, Diagnosis and Treatment. Elsevier Health Sciences. hlm. 99. ISBN 978-0-7295-8345-9. 
  31. ^ Stahl SM (December 2008). "Selective histamine H1 antagonism: novel hypnotic and pharmacologic actions challenge classical notions of antihistamines". CNS Spectrums. 13 (12): 1027–1038. doi:10.1017/s1092852900017089. PMID 19179941. 
  32. ^ Doxylamine succinate (CAS 562-10-7) Diarsipkan 1 May 2012 di Wayback Machine.. berkeley.edu.
  33. ^ DOXYLAMINE SUCCINATE. International Agency for Research on Cancer (IARC) – Summaries & Evaluations.
  34. ^ Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. (March 2015). "Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study". JAMA Internal Medicine. 175 (3): 401–407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663. PMC 4358759 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25621434. 
  35. ^ Carrière I, Fourrier-Reglat A, Dartigues JF, Rouaud O, Pasquier F, Ritchie K, Ancelin ML (July 2009). "Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study". Archives of Internal Medicine. 169 (14): 1317–1324. doi:10.1001/archinternmed.2009.229. PMC 2933398 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19636034. 
  36. ^ Federal Register, Volume 43, Issues 114-121. Office of the Federal Register, National Archives and Records Service, General Services Administration. 1978. hlm. 25584. OCLC 1768512. 
  37. ^ "DOXYLAMINE SUCCINATE". hazard.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-01-17. 
  38. ^ Syed H, Som S, Khan N, Faltas W (17 March 2009). "Doxylamine toxicity: seizure, rhabdomyolysis and false positive urine drug screen for methadone". BMJ Case Reports. 2009 (90): 845. doi:10.1136/bcr.09.2008.0879. PMC 3028279 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21686586. 
  39. ^ Leybishkis B, Fasseas P, Ryan KF (July 2001). "Doxylamine overdose as a potential cause of rhabdomyolysis". The American Journal of the Medical Sciences. 322 (1): 48–49. doi:10.1097/00000441-200107000-00009. PMID 11465247. 
  40. ^ Roth BL, Driscol J. "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Diakses tanggal 14 August 2017. 
  41. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Krystal AD, Richelson E, Roth T (August 2013). "Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications". Sleep Medicine Reviews. 17 (4): 263–272. doi:10.1016/j.smrv.2012.08.001. PMID 23357028. 
  42. ^ Vande Griend JP, Anderson SL (2012). "Histamine-1 receptor antagonism for treatment of insomnia". Journal of the American Pharmacists Association. 52 (6): e210–e219. doi:10.1331/JAPhA.2012.12051. PMID 23229983. 
  43. ^ Krystal AD (August 2009). "A compendium of placebo-controlled trials of the risks/benefits of pharmacological treatments for insomnia: the empirical basis for U.S. clinical practice". Sleep Medicine Reviews. 13 (4): 265–274. doi:10.1016/j.smrv.2008.08.001. PMID 19153052. 
  44. ^ Holder CL, Korfmacher WA, Slikker W, Thompson HC, Gosnell AB (April 1985). "Mass spectral characterization of doxylamine and its rhesus monkey urinary metabolites". Biomedical Mass Spectrometry. 12 (4): 151–158. doi:10.1002/bms.1200120403. PMID 2861861. 
  45. ^ Kalpaklioglu F, Baccioglu A (2012). "Efficacy and safety of H1-antihistamines: an update". Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry. 11 (3): 230–237. doi:10.2174/1871523011202030230. PMID 23173575. 
  46. ^ Slaughter SR, Hearns-Stokes R, van der Vlugt T, Joffe HV (March 2014). "FDA approval of doxylamine-pyridoxine therapy for use in pregnancy". The New England Journal of Medicine. 370 (12): 1081–1083. doi:10.1056/NEJMp1316042 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24645939. 
Kembali kehalaman sebelumnya