Asam klavulanat

Asam klavulanat
Nama sistematis (IUPAC)
(2R,5R,Z)-3-(2-Hidroksietilidena)-7-okso-4-oksa-1-aza-bisiklo[3.2.0]heptana-2-asam karboksilat
Data klinis
AHFS/Drugs.com International Drug Names
Kat. kehamilan B1(AU) B(US)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) rx only
Rute Oral, IV
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Oral: 45–64%[1][2]
Ikatan protein ~25%[2]
Metabolisme Tidak diketahui[1]
Waktu paruh 0,8–1,2 jam[1][2]
Ekskresi Urine: 35–65% (tidak berubah; dalam waktu 6 jam)[1][2]
Pengenal
Nomor CAS 58001-44-8 YaY
Kode ATC J01CR (kombinasi dengan penisilin)
PubChem CID 5280980
DrugBank DB00766
ChemSpider 4444466 YaY
UNII 23521W1S24 YaY
KEGG D07711 YaY
ChEBI CHEBI:48947 YaY
ChEMBL CHEMBL777 YaY
Sinonim RX-10100; Serdaksin; Zoraksel
Data kimia
Rumus C8H9NO5 

  • InChI=1S/C8H9NO5/c10-2-1-4-7(8(12)13)9-5(11)3-6(9)14-4/h1,6-7,10H,2-3H2,(H,12,13)/b4-1-/t6-,7-/m1/s1 YaY
    Key:HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N YaY

Asam klavulanat adalah obat antibiotik β-laktam yang berfungsi sebagai penghambat β-laktamase berdasarkan mekanisme. Meskipun tidak efektif sebagai antibiotik, bila dikombinasikan dengan antibiotik golongan penisilin dapat mengatasi resistensi antibiotik pada bakteri yang mengeluarkan β-laktamase, yang jika tidak demikian akan menonaktifkan sebagian besar penisilin.

Dalam sediaannya yang paling umum, kalium klavulanat (garam kalium asam klavulanat) dikombinasikan dengan:

Asam klavulanat dipatenkan pada tahun 1974.[3] Selain penghambatan β-laktamase, asam klavulanat menunjukkan aktivitas di luar target pada sistem saraf dengan meningkatkan transporter glutamat 1 (GLT-1) dan telah dipelajari dalam pengobatan potensial berbagai gangguan sistem saraf pusat.[1][4]

Sejarah

Asam klavulanat ditemukan sekitar tahun 1974-75 oleh ilmuwan Britania Raya yang bekerja di perusahaan farmasi Beecham dari bakteri Streptomyces clavuligerus.[5] Setelah beberapa kali mencoba, Beecham akhirnya mengajukan perlindungan paten AS untuk obat tersebut pada tahun 1981; dan Paten AS 4.525.352, 4.529.720, dan 4.560.552 diberikan pada tahun 1985.

Asam klavulanat memiliki aktivitas antimikroba intrinsik yang dapat diabaikan, meskipun memiliki cincin β-laktam yang merupakan karakteristik antibiotik β-laktam. Namun, kesamaan dalam struktur kimia memungkinkan molekul tersebut berinteraksi dengan enzim β-laktamase yang disekresikan oleh bakteri tertentu untuk memberikan resistensi terhadap antibiotik β-laktam.

Asam klavulanat adalah penghambat bunuh diri, yang berikatan secara kovalen dengan residu serina di situs aktif β-laktamase. Hal ini merestrukturisasi molekul asam klavulanat, menciptakan spesies yang jauh lebih reaktif yang menyerang asam amino lain di situs aktif, menonaktifkannya secara permanen, dan dengan demikian menonaktifkan enzim.

Penghambatan ini memulihkan aktivitas antimikroba antibiotik β-laktam terhadap bakteri resisten yang mensekresi laktamase. Meskipun demikian, beberapa galur bakteri yang resisten bahkan terhadap kombinasi tersebut telah muncul.

kegunaan dalam medis

Amoksisilin/asam klavulanat merupakan pengobatan lini pertama untuk berbagai jenis infeksi termasuk infeksi sinus, dan infeksi saluran kemih termasuk pielonefritis akut. Hal ini (sebagian) karena kemanjurannya terhadap bakteri gram-negatif yang cenderung lebih sulit dikendalikan daripada bakteri gram-positif dengan antibiotik kemoterapi.[butuh klarifikasi]

Efek samping

Penggunaan asam klavulanat dengan penisilin telah dikaitkan dengan peningkatan insiden jaundis kolestasis dan hepatitis akut selama terapi atau segera setelahnya. Penyakit kuning yang terkait biasanya sembuh sendiri dan sangat jarang berakibat fatal.[6][7]

Komite Keamanan Obat-obatan Britania Raya (CSM) merekomendasikan agar pengobatan seperti preparat amoksisilin/asam klavulanat dicadangkan untuk infeksi bakteri yang kemungkinan disebabkan oleh galur penghasil β-laktamase yang resistan terhadap amoksisilin, dan pengobatan biasanya tidak boleh melebihi 14 hari.

Kejadian reaksi alergi telah dilaporkan.[8]

Sumber

Namanya berasal dari galur Streptomyces clavuligerus, yang menghasilkan asam klavulanat.[9][10]

Biosintesis

Produk antara dari biosintesis asam klavulanat[11]

Struktur asam klavulanat yang mirip β-laktam secara struktural tampak mirip dengan penisilin, tetapi biosintesis molekul ini melibatkan jalur biokimia yang berbeda. Asam klavulanat diproduksi oleh bakteri Streptomyces clavuligerus, menggunakan gliseraldehid-3-fosfat dan L-arginina sebagai bahan awal.[11][12] Meskipun masing-masing produk antara dari jalur ini diketahui, mekanisme pasti untuk semua reaksi enzimatik belum sepenuhnya dipahami. Proses ini terutama melibatkan 3 enzim: sintase klavaminat, sintase β-laktam, dan sintase N2-(2-karboksietil)-L-arginin (CEA).[11] Klavaminat sintase adalah non-heme oksigenase yang bergantung pada zat besi dan α-keto-glutarat dan dikodekan oleh orf5 dari gugus gen asam klavulanat. Mekanisme spesifik tentang cara kerja enzim ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi enzim ini mengatur 3 langkah dalam keseluruhan sintesis asam klavulanat. Ketiga langkah tersebut terjadi di wilayah yang sama dari pusat reaksi katalitik yang mengandung zat besi, tetapi tidak terjadi secara berurutan dan memengaruhi area yang berbeda dari struktur asam klavulanat.[13]

β-laktam sintetase adalah protein 54,5 kDa yang dikodekan oleh orf3 dari gugus gen asam klavulanat, dan menunjukkan kesamaan dengan asparagin sintase – enzim Kelas B. Mekanisme pasti tentang cara kerja enzim ini untuk mensintesis β-laktam belum terbukti, tetapi diyakini terjadi dalam koordinasi dengan CEA sintase dan ATP.[14]

Mekanisme yang diusulkan dari beta-laktam sintetase dalam biosintesis asam klavulanat.[11]

CEA sintetase adalah protein 60,9 kDA dan merupakan gen pertama yang ditemukan dalam gugus gen biosintesis asam klavulanat, yang dikodekan oleh orf2 dari gugus gen asam klavulanat. Mekanisme spesifik tentang cara kerja enzim ini masih dalam penyelidikan; namun, diketahui bahwa enzim ini memiliki kemampuan untuk menggabungkan gliseraldehid-3-fosfat dengan L-arginin dengan adanya tiamin difosfat (TDP atau tiamin pirofosfat), yang merupakan langkah pertama dari biosintesis asam klavulanat.[15]

Mekanisme yang diusulkan dari CEA sintetase dalam biosintesis asam klavulanat.[11]

Penelitian

Neuromodulasi

Pada tahun 2005, melalui penyaringan 1.040 obat dan neutrasetikal yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) ditemukan bahwa banyak β-laktam, seperti seftriakson, meningkatkan ekspresi gen transporter glutamat astrosit 1 (GLT-1).[1][16][17] Selanjutnya, ditemukan bahwa asam klavulanat, yang juga merupakan β-laktam, memiliki aksi yang sama.[1][18] Efek terkaitnya meliputi peningkatan ekspresi GLT-1 di nukleus akumbens, korteks prefrontal medial, dan sumsum tulang belakang; modulasi neurotransmisi glutamatergik, dopaminergik, dan serotonergik; dan efek antiinflamasi melalui modulasi sitokin faktor nekrosis tumor-alfa (TNF-α) dan interleukin-10 (IL-10).[1][19][4] Seftriakson tidak memiliki bioavailabilitas oral, memiliki permeabilitas otak yang buruk, dan memiliki aktivitas antibiotik bersamaan. Keterbatasan ini telah mengakibatkan minat yang lebih besar pada asam klavulanat, yang tidak memiliki kekurangan ini dan lebih kuat daripada seftriakson in vivo. Mekanisme aksi yang mendasari peningkatan ekspresi GLT-1 oleh β-laktam tidak diketahui.[1][17] Namun, interaksi dengan protein SNARE Munc18-1 dan Rab4 mungkin terlibat dalam beberapa efek asam klavulanat, seperti peningkatan pelepasan dopamin.[20][21]

Sehubungan dengan tindakan sistem saraf pusatnya, asam klavulanat telah dipelajari secara praklinis dalam model kecemasan, kegiatan seksual, kecanduan, nyeri neuropatik, nyeri inflamasi, epilepsi, penyakit Parkinson, demensia, dan strok.[1][19][22][20] Pada hewan termasuk pada hewan pengerat dan/atau monyet, asam klavulanat telah menunjukkan efek seperti anksiolitik, antidepresan, proseksual, peningkatan memori, analgesik, antiadiktif, prodopaminergik, prooksitosinergik, dan neuroprotektif.[1][20][18][23] Obat ini telah dipelajari secara klinis pada manusia dalam pengobatan disfungsi ereksi,[19] depresi,[24][25][26] ketergantungan zat,[27] dan nyeri,[20] dengan hasil awal positif atau campuran untuk kondisi ini dilaporkan.[4][19][24][26]

Asam klavulanat sedang dalam pengembangan formal oleh Revaax Pharmaceuticals (sekarang Ocuphire Pharma) untuk pengobatan disfungsi ereksi, gangguan kecemasan, gangguan depresi mayor, gangguan neurodegeneratif, dan penyakit Parkinson.[4][19][24] Namun, pengembangan untuk indikasi ini dihentikan pada tahun 2014. Nama kode pengembangan asam klavulanat adalah RX-10100 dan nama merek tentatifnya adalah Serdaxin dan Zoraxel.[4] Meskipun pengembangannya dihentikan, minat terhadap asam klavulanat untuk potensi penggunaan terkait sistem saraf terus berlanjut hingga tahun 2024.[1][27]

Referensi

  1. ^ a b c d e f g h i j k l Balcazar-Ochoa LG, Ventura-Martínez R, Ángeles-López GE, Gómez-Acevedo C, Carrasco OF, Sampieri-Cabrera R, Chavarría A, González-Hernández A (January 2024). "Clavulanic Acid and its Potential Therapeutic Effects on the Central Nervous System". Arch Med Res. 55 (1): 102916. doi:10.1016/j.arcmed.2023.102916. PMID 38039802 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  2. ^ a b c d "Clavulanic acid: Uses, Interactions, Mechanism of Action". DrugBank Online. 8 July 2014. Diakses tanggal 5 November 2024. 
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 490. ISBN 9783527607495. 
  4. ^ a b c d e "Clavulanic acid". AdisInsight. 29 December 2021. Diakses tanggal 27 September 2024. 
  5. ^ Sutherland R (June 1991). "Beta-lactamase inhibitors and reversal of antibiotic resistance". Trends in Pharmacological Sciences. 12 (6): 227–232. doi:10.1016/0165-6147(91)90557-9. PMID 2048218. 
  6. ^ Joint Formulary Committee. British National Formulary, 47th edition. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2004.
  7. ^ "Drug Record - Amoxicillin-Clavulanate". LiverTox - Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. 2012. PMID 31643176. Diarsipkan dari versi asli tanggal November 23, 2016. Diakses tanggal April 24, 2013. 
  8. ^ Tortajada Girbés M, Ferrer Franco A, Gracia Antequera M, Clement Paredes A, García Muñoz E, Tallón Guerola M (2008). "Hypersensitivity to clavulanic acid in children". Allergologia et Immunopathologia. 36 (5): 308–310. doi:10.1016/S0301-0546(08)75228-5. PMID 19080805. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2012-04-07. Diakses tanggal 2011-11-11. 
  9. ^ Arulanantham H, Kershaw NJ, Hewitson KS, Hughes CE, Thirkettle JE, Schofield CJ (January 2006). "ORF17 from the clavulanic acid biosynthesis gene cluster catalyzes the ATP-dependent formation of N-glycyl-clavaminic acid". The Journal of Biological Chemistry. 281 (1): 279–287. doi:10.1074/jbc.M507711200 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16251194. 
  10. ^ Tahlan K, Park HU, Wong A, Beatty PH, Jensen SE (March 2004). "Two sets of paralogous genes encode the enzymes involved in the early stages of clavulanic acid and clavam metabolite biosynthesis in Streptomyces clavuligerus". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 48 (3): 930–939. doi:10.1128/AAC.48.3.930-939.2004. PMC 353097 alt=Dapat diakses gratis. PMID 14982786. 
  11. ^ a b c d e Townsend CA (October 2002). "New reactions in clavulanic acid biosynthesis". Current Opinion in Chemical Biology. 6 (5): 583–589. doi:10.1016/S1367-5931(02)00392-7. PMID 12413541. 
  12. ^ Reading C, Cole M (May 1977). "Clavulanic acid: a beta-lactamase-inhiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 11 (5): 852–857. doi:10.1128/AAC.11.5.852. PMC 352086 alt=Dapat diakses gratis. PMID 879738. 
  13. ^ Busby RW, Townsend CA (July 1996). "A single monomeric iron center in clavaminate synthase catalyzes three nonsuccessive oxidative transformations". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 4 (7): 1059–1064. doi:10.1016/0968-0896(96)00088-0 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8831977. 
  14. ^ Bachmann BO, Townsend CA (September 2000). "Kinetic mechanism of the beta-lactam synthetase of Streptomyces clavuligerus". Biochemistry. 39 (37): 11187–11193. doi:10.1021/bi000709i. PMID 10985764. 
  15. ^ Khaleeli N, Li R, Townsend CA (1999). "Origin of the β-Lactam Carbons in Clavulanic Acid from an Unusual Thiamine Pyrophosphate-Mediated Reaction". Journal of the American Chemical Society. 121 (39): 9223–9224. doi:10.1021/ja9923134. 
  16. ^ Abulseoud OA, Alasmari F, Hussein AM, Sari Y (2022). "Ceftriaxone as a Novel Therapeutic Agent for Hyperglutamatergic States: Bridging the Gap Between Preclinical Results and Clinical Translation". Front Neurosci. 16: 841036. doi:10.3389/fnins.2022.841036 alt=Dapat diakses gratis. PMC 9294323 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 35864981 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  17. ^ a b Rothstein JD, Patel S, Regan MR, Haenggeli C, Huang YH, Bergles DE, Jin L, Dykes Hoberg M, Vidensky S, Chung DS, Toan SV, Bruijn LI, Su ZZ, Gupta P, Fisher PB (January 2005). "Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression". Nature. 433 (7021): 73–77. Bibcode:2005Natur.433...73R. doi:10.1038/nature03180. PMID 15635412. 
  18. ^ a b Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT, Ahn CH (August 2009). "Clavulanic acid: a competitive inhibitor of beta-lactamases with novel anxiolytic-like activity and minimal side effects". Pharmacol Biochem Behav. 93 (2): 112–120. doi:10.1016/j.pbb.2009.04.013. PMID 19394358. 
  19. ^ a b c d e Milenkovic U, Campbell J, Roussel E, Albersen M (December 2018). "An update on emerging drugs for the treatment of erectile dysfunction". Expert Opin Emerg Drugs. 23 (4): 319–330. doi:10.1080/14728214.2018.1552938. PMID 30507329. 
  20. ^ a b c d Ochoa-Aguilar A, Ventura-Martinez R, Sotomayor-Sobrino MA, Gómez C, Morales-Espinoza MR (2016). "Review of Antibiotic and Non-Antibiotic Properties of Beta-lactam Molecules". Anti-Inflamm Anti-Allergy Agents Med Chem. 15 (1): 3–14. doi:10.2174/1871523015666160517114027. PMID 27185396. 
  21. ^ Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB (October 2011). "Clavulanic acid increases dopamine release in neuronal cells through a mechanism involving enhanced vesicle trafficking". Neurosci Lett. 504 (2): 170–175. doi:10.1016/j.neulet.2011.09.032. PMC 3195833 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21964384. 
  22. ^ Esmaili-Shahzade-Ali-Akbari P, Ghaderi A, Hosseini SM, Nejat F, Saeedi-Mofrad M, Karimi-Houyeh M, Ghattan A, Etemadi A, Rasoulian E, Khezri A (November 2023). "β_lactam antibiotics against drug addiction: A novel therapeutic option". Drug Dev Res. 84 (7): 1411–1426. doi:10.1002/ddr.22110. PMID 37602907 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  23. ^ Arab AO, Alasmari F, Albaker AB, Alhazmi HA, Alameen AA, Alagail NM, Alwaeli SA, Rizwan Ahamad S, AlAsmari AF, AlSharari SD (October 2023). "Clavulanic Acid Improves Memory Dysfunction and Anxiety Behaviors through Upregulating Glutamatergic Transporters in the Nucleus Accumbens of Mice Repeatedly Exposed to Khat Extract". Int J Mol Sci. 24 (21): 15657. doi:10.3390/ijms242115657 alt=Dapat diakses gratis. PMC 10648086 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 37958641 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  24. ^ a b c Connolly KR, Thase ME (March 2012). "Emerging drugs for major depressive disorder". Expert Opin Emerg Drugs. 17 (1): 105–126. doi:10.1517/14728214.2012.660146. PMID 22339643. 
  25. ^ Belzung C (April 2014). "Innovative drugs to treat depression: did animal models fail to be predictive or did clinical trials fail to detect effects?". Neuropsychopharmacology. 39 (5): 1041–1051. doi:10.1038/npp.2013.342. PMC 3957126 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24345817. 
  26. ^ a b Riesenberg R, Rosenthal J, Moldauer L, Peterson C (June 2012). "Results of a proof-of-concept, dose-finding, double-blind, placebo-controlled study of RX-10100 (Serdaxin®) in subjects with major depressive disorder". Psychopharmacology (Berl). 221 (4): 601–610. doi:10.1007/s00213-011-2604-x. PMID 22203317. 
  27. ^ a b Callans LS, Philogene-Khalid H, Jagannathan K, Cunningham R, Yu D, Lu X, Walters MI, Morrison MF (April 2024). "Clavulanic Acid Decreases Cocaine Cue Reactivity in Addiction-Related Brain Areas, a Randomized fMRI Pilot Study". Psychopharmacol Bull. 54 (2): 8–14. PMC 11003254 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 38601830 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
Kembali kehalaman sebelumnya