NF-κB

Mekanisme aksi NF-κB. Pada gambar ini, heterodimer NF-κB antara protein Rel dan p50 digunakan sebagai contoh. Saat keadaan tidak aktif, NF-κB berada di sitosol yang membentuk kompleks dengan protein penghambat IκBα. Melalui intermediasi reseptor membran integral, berbagai sinyal ekstraselular dapat mengaktifkan enzim IκB kinase (IKK). IKK, pada gilirannya, memfosforilasi protein IκBα, yang menghasilkan ubiquitinasi, disosiasi IκBα dari NF-κB, dan akhirnya degradasi IκBα oleh proteosom. NF-κB yang diaktifkan kemudian pindah ke dalam nukleus tempat ia mengikat urutan spesifik DNA yang disebut respon elemen (RE). Kompleks DNA/NF-κB kemudian merekrut protein lain seperti koaktivator dan RNA polimerase, yang mentranskripsi DNA ke dalam mRNA. Selanjutnya, mRNA diterjemahkan ke dalam protein, menghasilkan perubahan fungsi sel.[1][2][3]
Diagram skematika struktur protein NF-κB. Ada dua kelas struktural protein NF-κB: kelas I (atas) dan kelas II (bawah). Kedua kelas protein mengandung N-terminal domain pengikat DNA (DBD), yang juga berfungsi sebagai antarmuka dimerisasi ke faktor transkripsi NF-κB lainnya dan juga mengikat protein penghambat IκBα. C-terminal protein kelas I berisi sejumlah pengulangan ankyrin dan memiliki aktivitas transrepresi. Sebaliknya, protein C kelas II memiliki fungsi transaktivasi.[1][2][3]

NF-κB (bahasa Inggris: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, nuclear factor-kappaB) adalah keluarga faktor transkripsi yang berperan dalam respon seluler terhadap rangsangan seperti stres, sitokina, radikal bebas, logam berat, iradiasi ultraviolet, LDL yang teroksidasi, dan bakteri atau virus (antigen).[1][2][3][4][5] NF-κB memainkan peran kunci dalam mengatur respon imun terhadap infeksi (rantai ringan κ adalah komponen penting imunoglobulin). Regulasi NF-κB yang salah telah dikaitkan dengan kanker, inflamasi dan penyakit autoimun, syok septik, infeksi virus, dan gangguan sistem imun. NF-κB juga terlibat dalam proses plastisitas sinaptik dan memori.[6][7][8][9][10][11]

Penemuan

NF-κB ditemukan oleh Dr. Ranjan Sen di laboratorium penerima Hadiah Nobel David Baltimore melalui interaksinya dengan urutan pasangan 11 basa pada enhancer rantai ringan imunoglobulin pada sel B.[12] Sejak ditemukan pada tahun 1986, banyak studi menunjukkan hubungan antara lintasan sinyal NF-κB dan respon peradangan:[13]

Struktur

Semua protein keluarga NF-κB berbagi domain homologi Rel di bagian N-terminal. Sebuah subfamili protein NF-κB, dengan anggota RelA, RelB, dan c-Rel, memiliki domain transaktivasi di bagian C-terminal. Sebaliknya, protein NF-κB1 dan NF-κB2 disintesis sebagai prekursor besar, p105 dan p100, yang menjalani proses untuk menghasilkan subunit NF-κB matang, p50 dan p52. Pengolahanam p105 dan p100 diperantarai oleh jalur ubiquitin / proteasom dan melibatkan degradasi selektif daerah C-terminal yang mengandung pengulangan ankyrin. Sedangkan pembuatan p52 dari p100 adalah proses yang diatur ketat, dan p50 dihasilkan dari pemrosesan konstitutif p105.[15][16] Protein p50 dan p52 tidak memiliki kemampuan intrinsik untuk mengaktifkan transkripsi dan oleh karena itu telah diusulkan untuk beraksi sebagai represor transkripsional saat mengikat elemen κB sebagai homodimer.[17][18] Memang, hal ini membingungkan pada interpretasi penelitian p105-knockout, yang mana manipulasi genetik menyingkirkan IκB (p105 penuh) dan kemungkinan represor (p50 homodimer) selain aktivator transkripsi (heterodimer RelA-p50).

Anggota

Anggota keluarga NF-κB berbagi struktur homologi dengan v-Rel onkoprotein retroviral, yang menghasilkan klasifikasi sebagai protein NF-kB/Rel.[1] Ada lima protein dalam famili NF-κB mamalia:[19]

Kelas Protein Alias Gen
I NF-κB1 p105 → p50 NFKB1
NF-κB2 p100 → p52 NFKB2
II RelA p65 RELA
RelB RELB
c-Rel REL

Berikut adalah lima anggota keluarga NF-κB manusia (gambar ada di samping kanan):

NFKB1
Tampilan atas struktur kristalografi (PDB: 1SVC​) dari homodimer protein NFKB1 (hijau dan magenta) yang terikat pada DNA (coklat).
Pengidentifikasi
SimbolNFKB1
Gen NCBI4790
HGNC7794
OMIM164011
RefSeqNM_003998
UniProtP19838
Data lain
LokusChr. 4 q24
RELA
Tampilan samping struktur kristalografi (PDB: 2RAM​) dari homodimer protein RELA (hijau dan magenta) yang terikat pada DNA (coklat).
Pengidentifikasi
SimbolRELA
Gen NCBI5970
HGNC9955
OMIM164014
RefSeqNM_021975
UniProtQ04206
Data lain
LokusChr. 11 q13
NFKB2
Pengidentifikasi
SimbolNFKB2
Gen NCBI4791
HGNC7795
OMIM164012
RefSeqNM_002502
UniProtQ00653
Data lain
LokusChr. 10 q24
RELB
Pengidentifikasi
SimbolRELB
Gen NCBI5971
HGNC9956
OMIM604758
RefSeqNM_006509
UniProtQ01201
Data lain
LokusChr. 19 q13.2-19q13
REL
Pengidentifikasi
SimbolREL
Gen NCBI5966
HGNC9954
OMIM164910
RefSeqNM_002908
UniProtQ04864
Data lain
LokusChr. 2 p13-p12

Pensinyalan

Aktivasi NF-κB terjadi melalui dia jalur utama: jalur kanonikal dan non-kanonikal. Jalur kanonikal memperantarai aktivasi NF-κB1 p50, RELA dan c-REL (yang disebut juga anggota keluarga NF-κB kanonikal), sedangkan jalur non-kanonikal secara selektif mengaktifkan anggota NF-κB terikat p100, utamanya NF-κBB2 p52 dan RELB (biasa disebut anggota keluarga NF-κB non-kanonikal).

Proses aktivasi (kanonikal/klasikal)

Aktivasi NF-κB diinisiasi oleh degradasi protein IκB dalam merespon suatu stimulus sinyal. Hal ini terjadi terutama melalui aktivasi kinase yang disebut IκB kinase (IKK). IKK terdiri dari heterodimer dari subunit IKKα dan IKKβ katalitik dan protein pengatur "utama" yang disebut NEMO (modulator penting NF-κB) atau gamma IKK. Bila diaktifkan oleh sinyal, biasanya berasal dari luar sel, kinase IκB memfosforilasi dua residu serin yang terletak di domain pengaturan IκB. Ketika fosforilasi pada serin ini (misalnya, serine 32 dan 36 pada manusia IκBα), protein IκB dimodifikasi oleh proses yang disebut ubikuitinasi, yang kemudian menyebabkannya terdegradasi oleh organel sel yang disebut proteasom.

Non-kanonikal/jalur alternatif

Pengaktifan jalur NF-κB non-kanonikal didasarkan pada pemrosesan p100. Berbeda dengan pemrosesan konstitutif p105, pemrosesan p100 dikontrol dengan ketat dan terjadi dengan cara diinduksi. Pengolahan p100 yang diinduksi sinyal mengarah pada pembentukan NF-κB2 p52 serta translokasi inti anggota NF-κB p100, yang sebagian besar adalah RELB dan NF-κB2 p52. Pemrosesan p100 diinduksi melalui fosforilasi pada residu serin C-terminal spesifik (serine 866 dan 870), yang memicu ubiluitilasi p100 melalui perekrutan E3 ubiquitin ligase βTrCP. Komponen pensinyalan sentral dari jalur NF-κB non-kanonikal adalah NF-κB-inducing kinase (NIK; juga dikenal sebagai MAP3K14), yang menginduksi fosforilasi p100 melalui aktivasi kinase IKKα1. Berbeda dengan aktivasi jalur NF-κB kanonikal yang cepat dan sementara, aktivasi jalur NF-κB non-kanonikal sangat lambat dan terus-menerus. Pendorong khas jalur NF-κB non-kanonikal adalah ligan dari subset anggota superfamili reseptor faktor nekrosis tumor (TNFR).

Referensi

  1. ^ a b c d Gilmore TD (October 2006). "Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives". Oncogene. 25 (51): 6680–4. doi:10.1038/sj.onc.1209954. PMID 17072321. 
  2. ^ a b c Brasier AR (2006). "The NF-kappaB regulatory network". Cardiovascular Toxicology. 6 (2): 111–30. doi:10.1385/CT:6:2:111. PMID 17303919. 
  3. ^ a b c Perkins ND (January 2007). "Integrating cell-signalling pathways with NF-kappaB and IKK function". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 8 (1): 49–62. doi:10.1038/nrm2083. PMID 17183360. 
  4. ^ Gilmore TD (November 1999). "The Rel/NF-kappaB signal transduction pathway: introduction". Oncogene. 18 (49): 6842–4. doi:10.1038/sj.onc.1203237. PMID 10602459. 
  5. ^ Tian B, Brasier AR (2003). "Identification of a nuclear factor kappa B-dependent gene network". Recent Progress in Hormone Research. 58: 95–130. doi:10.1210/rp.58.1.95. PMID 12795416. 
  6. ^ Albensi BC, Mattson MP (February 2000). "Evidence for the involvement of TNF and NF-kappaB in hippocampal synaptic plasticity". Synapse. 35 (2): 151–9. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P. PMID 10611641. 
  7. ^ Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (October 2003). "NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior". Nature Neuroscience. 6 (10): 1072–8. doi:10.1038/nn1110. PMID 12947408. 
  8. ^ Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (April 2004). "A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel". The Journal of Neuroscience. 24 (16): 3933–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004. PMID 15102909. 
  9. ^ Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (February 1998). "Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus". Neuroscience Letters. 242 (3): 143–6. doi:10.1016/S0304-3940(98)00059-7. PMID 9530926. 
  10. ^ Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). "The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus". Neuroscience. 112 (1): 161–72. doi:10.1016/S0306-4522(02)00049-0. PMID 12044481. 
  11. ^ Park HJ, Youn HS (March 2013). "Mercury induces the expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase". Toxicology and Industrial Health. 29 (2): 169–74. doi:10.1177/0748233711427048. PMID 22080037. 
  12. ^ Sen R, Baltimore D (August 1986). "Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences". Cell. 46 (5): 705–16. doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6. PMID 3091258. 
  13. ^ Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A (March 2007). "The transcription factor nuclear factor-kappa B and cancer". Clin Oncol (R Coll Radiol). 19 (2): 154–61. PMID 17355113.  Galat gaya Vancouver: punctuation (bantuan)
  14. ^ Sheikh MS, Huang Y (Nov–Dec 2003). "Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1". Cell Cycle. 2 (6): 550–2. PMID 14504472.  Galat gaya Vancouver: punctuation (bantuan)
  15. ^ Karin M, Ben-Neriah Y (2000). "Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity". Annual Review of Immunology. 18: 621–63. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.621. PMID 10837071. 
  16. ^ Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M (August 2001). "Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-kappa B signaling pathway". Science. 293 (5534): 1495–9. doi:10.1126/science.1062677. PMID 11520989. 
  17. ^ Plaksin D, Baeuerle PA, Eisenbach L (June 1993). "KBF1 (p50 NF-kappa B homodimer) acts as a repressor of H-2Kb gene expression in metastatic tumor cells". The Journal of Experimental Medicine. 177 (6): 1651–62. doi:10.1084/jem.177.6.1651. PMC 2191052 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8496683. 
  18. ^ Guan H, Hou S, Ricciardi RP (March 2005). "DNA binding of repressor nuclear factor-kappaB p50/p50 depends on phosphorylation of Ser337 by the protein kinase A catalytic subunit". The Journal of Biological Chemistry. 280 (11): 9957–62. doi:10.1074/jbc.m412180200. PMID 15642694. 
  19. ^ Nabel GJ, Verma IM (November 1993). "Proposed NF-kappa B/I kappa B family nomenclature". Genes & Development. 7 (11): 2063. doi:10.1101/gad.7.11.2063. PMID 8224837. 


Ikon rintisan

Artikel bertopik genetika ini adalah sebuah rintisan. Anda dapat membantu Wikipedia dengan mengembangkannya.
Kembali kehalaman sebelumnya