Glikosida jantung

Glikosida jantung
Kelas obat-obatan
Struktur umum molekul glikosida jantung.
Pengenal kelas
PenggunaanGagal jantung kongestif
Kode ATCC01A
Target biologisNa+/K+-ATPase
Pranala luar
MeSHD002301
Dalam Wikidata

Glikosida jantung adalah golongan senyawa organik yang meningkatkan kekuatan keluaran jantung dan menurunkan laju kontraksinya dengan menghambat pompa ATPase natrium-kalium seluler.[1] Kegunaan medisnya yang bermanfaat termasuk pengobatan gagal jantung kongestif dan aritmia jantung, namun toksisitasnya yang relatif mencegahnya digunakan secara luas.[2] Glikosida jantung paling sering ditemukan sebagai metabolit sekunder di beberapa tanaman seperti bunga bidal dan Asclepias, senyawa ini memiliki beragam efek biokimia terkait fungsi sel jantung dan juga telah disarankan untuk digunakan dalam pengobatan kanker.[3]

Klasifikasi

Struktur umum

Struktur umum glikosida jantung terdiri dari molekul steroid yang terikat pada gula (glikosida) dan gugus R. Inti steroid terdiri dari empat cincin yang menyatu, yang dapat dilekatkan dengan gugus fungsional lain seperti gugus metil, hidroksil, dan aldehida untuk memengaruhi aktivitas biologis molekul secara keseluruhan.[4] Glikosida jantung juga bervariasi dalam gugus yang terikat pada kedua ujung steroid. Secara khusus, gugus gula yang berbeda yang terikat pada ujung gula steroid dapat mengubah kelarutan dan kinetika molekul, namun gugus lakton pada ujung gugus R hanya memiliki fungsi struktural.[5]

Secara khusus, struktur cincin yang terikat pada ujung R molekul memungkinkannya untuk diklasifikasikan sebagai kardenolida atau bufadienolida. Kardenolida berbeda dari bufadienolida karena adanya "enolida", cincin beranggota lima dengan ikatan rangkap tunggal, pada ujung lakton. Di sisi lain, bufadienolida mengandung "dienolida", cincin beranggota enam dengan dua ikatan rangkap, di ujung lakton.[5] Sementara senyawa dari kedua kelompok dapat digunakan untuk memengaruhi curah jantung, kardenolida lebih umum digunakan sebagai obat, terutama karena ketersediaan tanaman yang luas dari mana senyawa tersebut berasal.

Klasifikasi

Contoh struktur kimia oleandrin, glikosida jantung toksik kuat yang diekstrak dari perdu Oleander.

Contoh struktur kimia oleandrin, glikosida jantung toksik yang kuat yang diekstrak dari perdu Oleander. Glikosida jantung dapat dikategorikan secara lebih spesifik berdasarkan tanaman tempat asalnya, seperti dalam daftar di bawah. Misalnya, kardenolida terutama berasal dari tanaman bunga bidal biasa dan Digitalis lanata, sementara bufadienolida berasal dari racun kodok tebu (Rhinella marina) (sebelumnya dikenal sebagai Bufo marinus), yang darinya senyawa tersebut memperoleh bagian "bufo" dari namanya.[6] Berikut adalah daftar organisme tempat glikosida jantung dapat berasal.

Tanaman kardenolida

Kardenolida lainnya

Beberapa spesies kumbang Chrysolina termasuk Chrysolina coerulans, memiliki glikosida jantung (termasuk xilosa) di kelenjar pertahanannya.[9]

Bufadienolida

Mekanisme kerja

Glikosida jantung memengaruhi pompa natrium-kalium ATPase pada sel otot jantung untuk mengubah fungsinya.[1] Biasanya, pompa natrium-kalium ini memindahkan ion kalium masuk dan ion natrium keluar. Namun, glikosida jantung menghambat pompa ini dengan menstabilkannya dalam keadaan transisi E2-P, sehingga natrium tidak dapat dikeluarkan: oleh karena itu konsentrasi natrium intraseluler meningkat. Mengenai pergerakan ion kalium, karena glikosida jantung dan kalium bersaing untuk mengikat pompa ATPase, perubahan konsentrasi kalium ekstraseluler berpotensi menyebabkan perubahan kemanjuran obat.[11] Meski demikian, dengan mengendalikan dosis secara hati-hati, efek samping tersebut dapat dihindari. Melanjutkan mekanisme tersebut, peningkatan kadar natrium intraseluler menghambat fungsi penukar ion membran kedua yakni NCX, yang bertanggung jawab untuk memompa ion kalsium keluar dari sel dan ion natrium masuk dengan rasio 3Na+/Ca2+. Dengan demikian, ion kalsium juga tidak dikeluarkan dan akan mulai menumpuk di dalam sel juga.[12][13]

Homeostasis kalsium yang terganggu dan peningkatan konsentrasi kalsium sitoplasma menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma (SR) melalui transporter SERCA2. Peningkatan penyimpanan kalsium di SR memungkinkan pelepasan kalsium yang lebih besar saat terjadi stimulasi, sehingga miosit dapat mencapai kontraksi yang lebih cepat dan lebih kuat melalui siklus lintas jembatan. Periode refrakter nodus AV meningkat, sehingga glikosida jantung juga berfungsi untuk menurunkan denyut jantung. Misalnya, konsumsi digoksin menyebabkan peningkatan curah jantung dan penurunan denyut jantung tanpa perubahan signifikan pada tekanan darah; kualitas ini memungkinkannya untuk digunakan secara luas sebagai obat dalam pengobatan aritmia jantung.[1]

Penggunaan non-jantung

Glikosida jantung diidentifikasi sebagai senolitik: mereka dapat secara selektif menghilangkan sel-sel senesen yang lebih sensitif terhadap tindakan penghambatan ATPase karena perubahan membran sel.[14][15][16]

Signifikansi klinis

Glikosida jantung telah lama menjadi pengobatan medis utama untuk gagal jantung kongestif dan aritmia jantung, karena efeknya yang meningkatkan kekuatan kontraksi otot sekaligus mengurangi denyut jantung. Gagal jantung ditandai dengan ketidakmampuan untuk memompa cukup darah untuk mendukung tubuh, mungkin karena penurunan volume darah atau kekuatan kontraktilnya.[17] Dengan demikian, pengobatan untuk kondisi tersebut berfokus pada penurunan tekanan darah, sehingga jantung tidak perlu mengerahkan banyak kekuatan untuk memompa darah, atau secara langsung meningkatkan kekuatan kontraktil jantung, sehingga jantung dapat mengatasi tekanan darah yang lebih tinggi. Glikosida jantung seperti digoksin dan digitoksin yang umum digunakan, menangani yang terakhir, karena aktivitas inotropik positifnya. Di sisi lain, aritmia jantung adalah perubahan denyut jantung, baik lebih cepat (takikardia) atau lebih lambat (bradikardia). Pengobatan medis untuk kondisi ini bekerja terutama untuk mengatasi takikardia atau fibrilasi atrium dengan memperlambat denyut jantung, seperti yang dilakukan oleh glikosida jantung.[11]

Namun, karena pertanyaan tentang toksisitas dan dosis, glikosida jantung telah digantikan dengan obat sintetis seperti ACE inhibitor dan penyekat beta serta tidak lagi digunakan sebagai pengobatan medis utama untuk kondisi tersebut. Namun, tergantung pada tingkat keparahan kondisinya, obat ini masih dapat digunakan bersamaan dengan pengobatan lain.[11]

Toksisitas

Sejak zaman dahulu, manusia telah menggunakan tanaman yang mengandung glikosida jantung dan ekstrak kasarnya sebagai pelapis anak panah, alat bantu pembunuhan atau bunuh diri, racun tikus, tonik jantung, diuretik, dan antiemetik, terutama karena sifat toksik dari senyawa-senyawa ini.[6] Jadi, meskipun glikosida jantung telah digunakan untuk fungsi pengobatannya, toksisitasnya juga harus diketahui. Misalnya, pada tahun 2008 pusat racun AS melaporkan 2.632 kasus toksisitas digoksin, dan 17 kasus kematian terkait digoksin.[18] Karena glikosida jantung memengaruhi sistem kardiovaskular, neurologis, dan gastrointestinal; ketiga sistem ini dapat digunakan untuk menentukan efek toksisitas. Efek senyawa ini pada sistem kardiovaskular menimbulkan alasan untuk khawatir, karena senyawa ini dapat secara langsung memengaruhi fungsi jantung melalui efek inotropik dan kronotropiknya. Dalam hal aktivitas inotropik, dosis glikosida jantung yang berlebihan menyebabkan kontraksi jantung dengan kekuatan yang lebih besar, karena lebih banyak kalsium dilepaskan dari SR sel otot jantung. Toksisitas juga mengakibatkan perubahan pada aktivitas kronotropik jantung, yang mengakibatkan berbagai jenis disritmia dan takikardia ventrikel yang berpotensi fatal. Disritmia ini merupakan efek dari masuknya natrium dan penurunan ambang batas potensial membran istirahat pada sel otot jantung. Bila dikonsumsi melebihi rentang dosis sempit yang khusus untuk setiap glikosida jantung tertentu, senyawa ini dapat dengan cepat menjadi berbahaya. Singkatnya, senyawa ini mengganggu proses mendasar yang mengatur potensial membran. Senyawa ini bersifat toksik bagi jantung, otak, dan usus pada dosis yang tidak sulit dicapai. Pada jantung, efek negatif yang paling umum adalah kontraksi ventrikel prematur.[6][19]

Referensi

  1. ^ a b c Patel S (December 2016). "Plant-derived cardiac glycosides: Role in heart ailments and cancer management". Biomedicine & Pharmacotherapy. 84: 1036–1041. doi:10.1016/j.biopha.2016.10.030. PMID 27780131. 
  2. ^ Ambrosy AP, Butler J, Ahmed A, Vaduganathan M, van Veldhuisen DJ, Colucci WS, Gheorghiade M (May 2014). "The use of digoxin in patients with worsening chronic heart failure: reconsidering an old drug to reduce hospital admissions" (PDF). Journal of the American College of Cardiology. 63 (18): 1823–1832. doi:10.1016/j.jacc.2014.01.051 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24613328. 
  3. ^ Riganti C, Campia I, Kopecka J, Gazzano E, Doublier S, Aldieri E, et al. (2011-01-01). "Pleiotropic effects of cardioactive glycosides". Current Medicinal Chemistry. 18 (6): 872–885. doi:10.2174/092986711794927685. PMID 21182478. 
  4. ^ "Cardiac Glycosides". www.people.vcu.edu. Diakses tanggal 2017-05-25. 
  5. ^ a b Cheeke PR (1989-07-31). Toxicants of Plant Origin: Glycosides (dalam bahasa Inggris). CRC Press. ISBN 9780849369919. 
  6. ^ a b c "Cardiac Glycoside Plant Poisoning: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology". Medscape. WebMD. 2017-05-05. 
  7. ^ a b "Pharmacognosy 2|Digital Textbook Library". www.tankonyvtar.hu (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2017-06-08. 
  8. ^ Züst T, Strickler SR, Powell AF, Mabry ME, An H, Mirzaei M, et al. (April 2020). "Independent evolution of ancestral and novel defenses in a genus of toxic plants (Erysimum, Brassicaceae)". eLife. 9: 761569. bioRxiv 10.1101/761569 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |biorxiv= (bantuan). doi:10.7554/eLife.51712 alt=Dapat diakses gratis. PMC 7180059 alt=Dapat diakses gratis. PMID 32252891. 
  9. ^ Morgan ED (2004). "Chapter 7: Higher Terpenes and Steroids: Sterols in Insects". Biosynthesis in insects. Cambridge: Royal Society of Chemistry. hlm. 112. ISBN 978-0-85404-691-1. 
  10. ^ Watanabe K, Mimaki Y, Sakagami H, Sashida Y (February 2003). "Bufadienolide and spirostanol glycosides from the rhizomes of helleborusorientalis". Journal of Natural Products. 66 (2): 236–241. doi:10.1021/np0203638. PMID 12608856. 
  11. ^ a b c Bullock S, Manias E (2013-10-15). Fundamentals of Pharmacology (dalam bahasa Inggris). Pearson Higher Education AU. ISBN 9781442564411. 
  12. ^ Babula P, Masarik M, Adam V, Provaznik I, Kizek R (September 2013). "From Na+/K+-ATPase and cardiac glycosides to cytotoxicity and cancer treatment". Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 13 (7): 1069–1087. doi:10.2174/18715206113139990304. PMID 23537048. 
  13. ^ "CV Pharmacology | Cardiac Glycosides (Digitalis Compounds)". cvpharmacology.com. Diakses tanggal 2017-06-08. 
  14. ^ L'Hôte V, Courbeyrette R, Pinna G, Cintrat JC, Le Pavec G, Delaunay-Moisan A, et al. (September 2021). "Ouabain and chloroquine trigger senolysis of BRAF-V600E-induced senescent cells by targeting autophagy". Aging Cell. 20 (9): e13447. doi:10.1111/acel.13447. PMC 8564827 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 34355491 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  15. ^ Guerrero A, Herranz N, Sun B, Wagner V, Gallage S, Guiho R, et al. (November 2019). "Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics". Nature Metabolism. 1 (11): 1074–1088. doi:10.1038/s42255-019-0122-z. PMC 6887543 alt=Dapat diakses gratis. PMID 31799499. 
  16. ^ Triana-Martínez F, Picallos-Rabina P, Da Silva-Álvarez S, Pietrocola F, Llanos S, Rodilla V, et al. (October 2019). "Identification and characterization of Cardiac Glycosides as senolytic compounds". Nature Communications. 10 (1): 4731. Bibcode:2019NatCo..10.4731T. doi:10.1038/s41467-019-12888-x. PMC 6803708 alt=Dapat diakses gratis. PMID 31636264. 
  17. ^ "How Is Heart Failure Treated? - NHLBI, NIH". www.nhlbi.nih.gov (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2017-06-08. 
  18. ^ Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, Green JL, Rumack BH, Giffin SL (December 2009). "2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report". Clinical Toxicology. 47 (10): 911–1084. doi:10.3109/15563650903438566 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20028214. 
  19. ^ Kanji S, MacLean RD (October 2012). "Cardiac glycoside toxicity: more than 200 years and counting". Critical Care Clinics. 28 (4): 527–535. doi:10.1016/j.ccc.2012.07.005. PMID 22998989. 

Pranala luar
Kembali kehalaman sebelumnya