Aksitinib

Aksitinib
Data klinis
Nama dagangInlyta, Axinix
Nama lainAG013736
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa612017
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas58%[3]
Pengikatan protein>99%[3]
MetabolismeHati (sebagian besar dimediasi oleh CYP3A4/CYP3A5 tetapi dengan beberapa kontribusi dari CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1)[3]
Waktu paruh eliminasi2,5-6,1 jam[3]
EkskresiFeses (41%; 12% sebagai obat yang tidak berubah), urin (23%)[3]
Pengenal
  • N-Metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.166.384 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC22H18N4OS
Massa molar386,47 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CNC(=O)c1ccccc1Sc4ccc3c(C=Cc2ccccn2)n[nH]c3c4
  • InChI=1S/C22H18N4OS/c1-23-22(27)18-7-2-3-8-21(18)28-16-10-11-17-19(25-26-20(17)14-16)12-9-15-6-4-5-13-24-15/h2-14H,1H3,(H,23,27)(H,25,26)/b12-9+ checkY
  • Key:RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Aksitinib adalah penghambat tirosin kinase molekul kecil yang dikembangkan oleh Pfizer. Obat ini telah terbukti secara signifikan menghambat pertumbuhan kanker payudara pada model hewan (xenograft)[4] dan telah menunjukkan respons parsial dalam uji klinis dengan karsinoma sel ginjal (RCC)[5] dan beberapa jenis tumor lainnya.[6]

Obat ini disetujui untuk mengobati karsinoma sel ginjal oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat setelah menunjukkan peningkatan sederhana dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan,[7] meskipun ada laporan efek samping yang fatal.[8]

Kegunaan medis

Karsinoma sel ginjal

Obat ini telah menerima persetujuan penggunaan sebagai pengobatan karsinoma sel ginjal dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Januari 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada September 2012, Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Britania Raya (MHRA) pada September 2012, dan Badan Pengawas Barang Terapi Australia (TGA) pada Juli 2012.[1][9][10][11]

Uji klinis

Uji klinis Fase II menunjukkan respons yang baik dalam kombinasi kemoterapi dengan gemsitabin untuk kanker pankreas stadium lanjut.[12] Namun Pfizer melaporkan pada tanggal 30 Januari 2009, bahwa uji klinis Fase III obat ini ketika digunakan dalam kombinasi dengan gemsitabin tidak menunjukkan bukti peningkatan tingkat kelangsungan hidup dibandingkan pengobatan yang menggunakan gemsitabin saja untuk kanker pankreas stadium lanjut dan menghentikan uji klinis tersebut.[13]

Pada tahun 2010, uji klinis Fase III untuk karsinoma sel ginjal metastatik (mRCC) yang telah diobati sebelumnya menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang diperpanjang secara signifikan jika dibandingkan dengan sorafenib.[14] Pada bulan Desember 2011, Komite Penasihat Obat Onkologi (ODAC) dengan suara bulat merekomendasikan agar FDA AS menyetujui aksitinib sebagai pengobatan lini kedua bagi pasien dengan karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut, berdasarkan hasil uji coba Fase III yang membandingkan aksitinib dan sorafenib.[15]

Obat ini juga telah dipelajari dalam kombinasi dengan penghambat ALK1, yakni dalantersept.[16]

Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2015[17] menunjukkan bahwa aksitinib secara efektif menghambat gen bermutasi (BCR-ABL1[T315I]) yang umum terjadi pada leukemia mieloid kronis dan leukemia limfoblastik akut dewasa yang telah resisten terhadap penghambat tirosin kinase lain seperti imatinib. Ini adalah salah satu contoh pertama indikasi baru untuk obat yang sudah ada yang ditemukan melalui penyaringan obat-obatan yang diketahui menggunakan sel pasien sendiri.

Efek samping

Diare, hipertensi, kelelahan, nafsu makan menurun, mual, disfonia, sindrom tangan-kaki, penurunan berat badan, muntah, astenia, dan sembelit adalah efek samping yang paling umum terjadi pada lebih dari 20% pasien.[18]

Interaksi

Pemberian bersamaan dengan penghambat dan pengimbas CYP3A4/CYP3A5 yang kuat harus dihindari jika memungkinkan karena dapat meningkatkan atau mengurangi paparan plasma axitinib. [19]

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja utamanya diduga adalah penghambatan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 1–3, c-KIT, dan PDGFR. Hal ini pada gilirannya memungkinkannya untuk menghambat angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru oleh tumor).[20]

Diusulkan juga bahwa ia mungkin bekerja dengan menginduksi autofagi, seperti beberapa penghambat tirosin kinase lainnya, seperti sorafenib.[21]

Ia juga telah terbukti[17] mengikat (dalam konformasi yang berbeda dari pengikatan VEGF) ke protein fusi BCR-ABL, khususnya menghambat isoform mutan T315I yang resistan terhadap obat.

Efek aksitinib pada tirosin kinase
Protein IC50 (nM)
VEGFR1 0,1
VEGFR2 0,2
VEGFR3 0,1-0,3
PDGFR 1,6
c-KIT 1,7

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik aksitinib[3]
Bioavailabilitas Tmax Cmax AUC Vd Ikatan protein plasma Enzim metabolisme t1/2 Rute ekskresi
58% 2,5-4,1 jam 27,8 ng/mL 265 ng•h/mL 160 L >99% Sebagian besar CYP3A4 dan CYP3A5. Kontribusi yang lebih sedikit dari CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1 2,5-6,1 jam Feses (41%), urin (23%)

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Pada bulan Juli 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat aksitinib Accord, yang ditujukan untuk pengobatan karsinoma sel ginjal dewasa. Pemohon untuk produk obat ini adalah Accord Healthcare S.L.U.[22]

Ekonomi

Pfizer melaporkan pendapatan sebesar US$1,036 miliar untuk Inlyta pada tahun 2023.[23]

Nama merek

Di Uni Eropa, produk ini dijual dengan nama merek Inlyta.[2]

Referensi

  1. ^ a b "Inlyta- axitinib tablet, film coated". DailyMed. Pfizer Inc. Diakses tanggal 25 January 2014.
  2. ^ a b "Inlyta EPAR". European Medicines Agency (EMA). 3 September 2012. Diakses tanggal 6 August 2024.
  3. ^ a b c d e f "Inlyta (axitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Diakses tanggal 25 January 2014.
  4. ^ Wilmes LJ, Pallavicini MG, Fleming LM, Gibbs J, Wang D, Li KL, et al. (April 2007). "AG-013736, a novel inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinases, inhibits breast cancer growth and decreases vascular permeability as detected by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging". Magnetic Resonance Imaging. 25 (3): 319–327. doi:10.1016/j.mri.2006.09.041. PMID 17371720.
  5. ^ Rini B, Rixe O, Bukowski R, Michaelson MD, Wilding G, Hudes G, et al. (June 2005). "AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC)". Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings. 23 (16S): 4509. Diarsipkan dari asli tanggal 26 January 2014.
  6. ^ Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM, et al. (August 2005). "Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results". Journal of Clinical Oncology. 23 (24): 5474–5483. doi:10.1200/JCO.2005.04.192. PMID 16027439.
  7. ^ "FDA Approves Inlyta for Advanced Renal Cell Carcinoma". Drugs.com. 27 January 2012.
  8. ^ Fauber J, Chu E (27 October 2014). "The Slippery Slope: Is a Surrogate Endpoint Evidence of Efficacy?". MedPage Today.
  9. ^ "Inlyta : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Pfizer Ltd. 17 December 2013. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 5 July 2018. Diakses tanggal 25 January 2014.
  10. ^ "Inlyta 1 mg 3mg, 5 mg & 7mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC)". electronic Medicines Compendium. Pfizer Limited. 5 December 2013. Diarsipkan dari asli tanggal 22 February 2014. Diakses tanggal 25 January 2014.
  11. ^ "PRODUCT INFORMATION INLYTA (axitinib)" (PDF). TGA eBusiness Services. Pfizer Australia Pty Ltd. 5 July 2013. Diakses tanggal 25 January 2014.
  12. ^ Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, Wong R, Wasan H, Barone C, et al. (June 2008). "Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study". Lancet. 371 (9630): 2101–2108. doi:10.1016/S0140-6736(08)60661-3. PMID 18514303. S2CID 11062859.
  13. ^ "Pfizer pancreatic cancer drug fails, trial halted". Reuters. 30 January 2009.
  14. ^ "Pfizer's Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results". 19 November 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 20 February 2018. Diakses tanggal 26 November 2010.
  15. ^ "ODAC Unanimously Supports Axitinib for Renal Cell Carcinoma". 7 December 2011.
  16. ^ "ALK1/VEGF Combo Active in Advanced RCC. Jan 2017". Diarsipkan dari asli tanggal 2 February 2017. Diakses tanggal 28 January 2017.
  17. ^ a b Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P, et al. (March 2015). "Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation". Nature. 519 (7541): 102–105. Bibcode:2015Natur.519..102P. doi:10.1038/nature14119. PMID 25686603. S2CID 4389086.
  18. ^ "FDA Prescribing Information" (PDF). 30 January 2012. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 21 February 2014.
  19. ^ "FDA Prescribing Information" (PDF). 7 February 2024. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 21 February 2014.
  20. ^ Escudier B, Gore M (2011). "Axitinib for the management of metastatic renal cell carcinoma". Drugs in R&D. 11 (2): 113–126. doi:10.2165/11591240-000000000-00000. PMC 3585900. PMID 21679004.
  21. ^ Zhang Y, Xue D, Wang X, Lu M, Gao B, Qiao X (January 2014). "Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways". Molecular Medicine Reports. 9 (1): 83–90. doi:10.3892/mmr.2013.1781. PMID 24213221.
  22. ^ "Axitinib Accord EPAR". European Medicines Agency. 25 July 2024. Diakses tanggal 27 July 2024. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  23. ^ "Pfizer's year in review". Pfizer 2023 Annual Report. 31 December 2023. Diakses tanggal 30 December 2024.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.