Pregabalin

Pregabalin
Nama sistematis (IUPAC)
(3S)-3-(aminometil)-5-asam metilheksanoat
Data klinis
Nama dagang Lyrica, Provelyn, dll[1]
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a605045
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan D(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) Schedule V (US) ℞ Preskripsi saja
Kemungkinan
ketergantungan 		Fisik: tinggi[2]
Ketergantungan psikologis: sedang[2]
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Oral: Tinggi (≥90% cepat diserap; makanan tidak berpengaruh signifikan terhadap bioavailabilitas)[3]
Ikatan protein <1%[4]
Waktu paruh 4,5–7 jam[5] (rata-rata 6,3 jam)[5][6]
Ekskresi Ginjal
Pengenal
Nomor CAS 148553-50-8 YaY
Kode ATC N02BF02 QN02BF02
PubChem CID 5486971
DrugBank DB00230
ChemSpider 4589156 YaY
UNII 55JG375S6M YaY
KEGG D02716 YaY
ChEBI CHEBI:64356 YaY
ChEMBL CHEMBL1059 YaY
Sinonim 3-isobutil GABA, (S)-3-isobutil-i-asam aminobutirat
Data kimia
Rumus C8H17NO2 

  • InChI=1S/C8H17NO2/c1-6(2)3-7(5-9)4-8(10)11/h6-7H,3-5,9H2,1-2H3,(H,10,11)/t7-/m0/s1 YaY
    Key:AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N YaY

Pregabalin adalah obat asam amino antikonvulsan, analgesik, dan anksiolitik yang digunakan untuk mengobati epilepsi, nyeri neuropatik, fibromyalgia, sindrom kaki gelisah, penarikan opioid, dan gangguan kecemasan menyeluruh (GAD).[7][8][9] Pregabalin juga memiliki sifat antialodinik.[10][11][12] Penggunaannya pada epilepsi adalah sebagai terapi tambahan untuk sawan parsial.[7] Obat ini adalah obat gabapentinoid (analog GABA) yang merupakan obat turunan dari asam γ-aminobutirat (GABA), suatu neurotransmiter penghambat.[13][14][15][16] Pregabalin bertindak dengan menghambat saluran kalsium tertentu.[7][17][18] Jika digunakan sebelum operasi, obat ini mengurangi rasa sakit namun menyebabkan efek sedasi dan gangguan penglihatan yang lebih parah.[19] Obat ini diminum melalui mulut.[7]

Efek samping yang umum termasuk sakit kepala, pusing, kantuk, kebingungan, kesulitan mengingat, koordinasi yang buruk, mulut kering, masalah penglihatan, dan penambahan berat badan.[7][20] Efek samping yang serius mungkin termasuk edema angioneurotik, penyalahgunaan obat-obatan, dan peningkatan risiko bunuh diri.[7] Ketika pregabalin dikonsumsi dalam dosis tinggi dalam jangka waktu yang lama, kecanduan dapat terjadi, namun jika dikonsumsi dalam dosis biasa, risikonya rendah.[2] Penggunaan selama kehamilan atau menyusui masih belum jelas keamanannya.[21]

Pregabalin disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2004.[21] Obat ini dikembangkan sebagai penerus gabapentin terkait.[22] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[20][23][24][25][26] Di Amerika Serikat, pregabalin merupakan zat yang dikontrol Golongan V berdasarkan Undang-Undang Zat Terkendali tahun 1970,[7] yang berarti bahwa obat tersebut memiliki potensi penyalahgunaan yang rendah dibandingkan dengan zat dalam Golongan I-IV, namun masih terdapat potensi penyalahgunaan.[27] Meskipun potensi penyalahgunaannya rendah, ada laporan mengenai euforia, peningkatan kebahagiaan, kegembiraan, ketenangan, dan efek "tinggi" yang mirip dengan mariyuana dengan penggunaan pregabalin; ada potensi berkembangnya ketergantungan pada zat-zat ini, dan gejala putus obat dapat terjadi jika pengobatan dihentikan secara tiba-tiba.[28][29] Obat ini adalah zat yang dikendalikan Kelas C di Britania Raya.[30] Klasifikasi ini memiliki implikasi spesifik di Britania Raya: obat-obatan kelas C dianggap oleh pemerintah Britania Raya sebagai zat yang paling tidak berbahaya dibandingkan zat-zat yang dikontrol,[31] namun kepemilikan, penyediaan, atau penjualan obat Kelas C seperti pregabalin tanpa resep masih merupakan tindakan ilegal;[32][33] persyaratan tambahan diperlukan pada resep, misalnya, dosis harus didefinisikan dengan jelas.[31] Meskipun dipandang sebagai obat yang paling tidak berbahaya oleh pemerintah Britania Raya, kepemilikan obat-obatan Kelas C masih dapat dikenakan hukuman penjara yang lama jika terbukti bersalah di pengadilan; dan ada potensi penyalahgunaan: pregabalin dapat meningkatkan mood penggunanya namun juga dapat menimbulkan efek samping yang serius, terutama bila digunakan bersamaan dengan obat lain.[31][34]

Sejarah

Video luar
"Richard B. Silverman, Basic Science to Blockbuster Drug", National Academy of Inventors

Pregabalin disintesis pada tahun 1990 sebagai antikonvulsan. Obat ini ditemukan oleh seorang ahli kimia medisinal, yakni Richard Bruce Silverman di Universitas Northwestern di Evanston, Illinois, Amerika Serikat.[35] Silverman terkenal karena mengidentifikasi obat pregabalin sebagai pengobatan yang mungkin untuk serangan sawan epilepsi.[36] Selama tahun 1988 hingga 1990, Ryszard Andruszkiewicz, seorang peneliti tamu, mensintesis serangkaian molekul yang diminta oleh Silverman.[37] Salah satunya terlihat sangat menjanjikan.[38] Molekul tersebut secara efektif dibentuk untuk diangkut ke otak, di mana ia mengaktifkan dekarboksilase asam L-glutamat, suatu enzim. Silverman berharap enzim tersebut akan meningkatkan produksi neurotransmitter penghambat GABA dan memblokir kejang.[36] Akhirnya, kumpulan molekul tersebut dikirim ke Parke-Davis Pharmaceuticals untuk diuji. Obat ini disetujui di Uni Eropa pada tahun 2004. Amerika Serikat menerima persetujuan FDA untuk digunakan dalam mengobati epilepsi, nyeri neuropatik diabetik, dan neuralgia pascaherpetik pada bulan Desember 2004. Pregabalin kemudian muncul di pasar Amerika Serikat dengan merek Lyrica pada musim gugur 2005.[39] Pada tahun 2017, FDA menyetujui Lyrica CR rilis panjang pregabalin untuk pengelolaan nyeri neuropatik yang terkait dengan neuropati perifer diabetik, dan neuralgia pascaherpetik.[40] Namun, tidak seperti formulasi pelepasan segera, Lyrica CR tidak disetujui untuk pengelolaan fibromyalgia atau sebagai terapi tambahan untuk orang dewasa dengan sawan parsial.[41][42]

Kegunaan dalam Medis

Kotak kapsul Lyrica (pregabalin) 150 mg dari Finlandia

Sawan

Untuk epilepsi fokal yang resistan terhadap obat, pregabalin berguna sebagai terapi tambahan untuk pengobatan lain.[43] Penggunaannya sendiri kurang efektif dibandingkan beberapa obat sawan lainnya. Tidak jelas bagaimana perbandingannya dengan gabapentin untuk penggunaan ini.[44]

Nyeri neuropatik

Federasi Masyarakat Neurologis Eropa merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk pengobatan nyeri yang berhubungan dengan neuropati diabetik, neuralgia pascaherpetik, dan nyeri neuropatik sentral.[45] Kelompok minoritas memperoleh manfaat yang besar, dan kelompok yang lebih besar memperoleh manfaat yang moderat.[46] Obat ini mempunyai bobot yang sama dengan gabapentin dan antidepresan trisiklik sebagai obat lini pertama, namun obat lini pertama lebih murah pada tahun 2010.[47] Pregabalin sama efektifnya dalam meredakan nyeri seperti duloksetin dan amitriptilin. Pengobatan kombinasi pregabalin dan amitriptilin atau duloksetin menawarkan pereda nyeri tambahan untuk orang yang nyerinya tidak cukup terkontrol dengan satu obat, dan aman.[48][49]

Penelitian telah menunjukkan bahwa dosis pregabalin yang lebih tinggi dikaitkan dengan kemanjuran yang lebih besar.[50]

Penggunaan Pregabalin pada nyeri neuropatik terkait kanker masih kontroversial,[51] meskipun penggunaan seperti itu umum terjadi.[52] Obat ini telah diteliti untuk pencegahan nyeri kronis pasca bedah, namun kegunaannya untuk tujuan ini masih kontroversial.[53][54]

Pregabalin umumnya tidak dianggap berkhasiat dalam pengobatan nyeri akut.[46] Dalam uji coba yang meneliti kegunaan pregabalin untuk pengobatan nyeri akut pasca bedah, tidak ada efek yang diamati pada tingkat nyeri secara keseluruhan, namun orang-orang memang memerlukan lebih sedikit morfin dan memiliki lebih sedikit efek samping terkait opioid.[53][55] Beberapa kemungkinan mekanisme perbaikan nyeri telah dibahas.[56]

Gangguan kecemasan

Pregabalin efektif untuk pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh.[57] Hal ini juga efektif untuk pengobatan gangguan kecemasan sosial jangka pendek dan jangka panjang serta dalam mengurangi kecemasan pra operasi.[58][59] Namun, ada kekhawatiran mengenai penggunaan pregabalin di luar label karena kurangnya bukti ilmiah yang kuat mengenai kemanjurannya dalam berbagai kondisi dan terbukti memiliki efek samping.[60]

Federasi Psikiatri Biologis Dunia merekomendasikan pregabalin sebagai salah satu dari beberapa agen lini pertama untuk pengobatan gangguan kecemasan umum, namun merekomendasikan agen lain seperti golongan SSRI sebagai pengobatan lini pertama untuk gangguan obsesif kompulsif dan gangguan stres pascatrauma (PTSD).[61][62] Untuk PTSD, pregabalin sebagai pengobatan pelengkap tampaknya efektif.[59]

Gangguan kecemasan menyeluruh

Pregabalin memiliki efek anksiolitik yang mirip dengan benzodiazepin dengan risiko ketergantungan yang lebih kecil.[63] Efek pregabalin muncul dalam waktu satu minggu setelah penggunaan,[64] dan efektivitasnya serupa dengan lorazepam, alprazolam, dan venlafaksin; namun pregabalin telah menunjukkan keunggulannya dengan menghasilkan efek terapeutik yang lebih konsisten untuk gejala kecemasan psikosomatik. Uji coba jangka panjang telah menunjukkan efektivitas yang berkelanjutan tanpa pengembangan toleransi; dan sebagai tambahan, tidak seperti benzodiazepin, obat ini memiliki efek menguntungkan pada tidur dan pola tidur, yang ditandai dengan peningkatan kualitas tidur gelombang lambat. Obat ini menyebabkan gangguan kognitif dan psikomotorik yang lebih ringan dibandingkan dengan benzodiazepin.[65][63]

Tinjauan tahun 2019 menemukan bahwa pregabalin mengurangi gejala, dan secara umum dapat ditoleransi dengan baik.[57]

Kegunaan Lain

Meskipun pregabalin kadang-kadang diresepkan untuk penderita gangguan bipolar, tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa pregabalin efektif.[59][66]

Tidak ada bukti dan risiko yang signifikan dalam penggunaan pregabalin untuk skiatika dan nyeri punggung.[67][68][69] Bukti manfaat penghentian alkohol serta penghentian penggunaan obat-obatan tertentu lainnya masih terbatas pada tahun 2016.[70]

Tidak ada bukti penggunaannya dalam pencegahan migrain dan gabapentin juga terbukti tidak berguna.[71]

Efek Samping

Paparan pregabalin dikaitkan dengan penambahan berat badan, kantuk dan kelelahan, pusing, vertigo, pembengkakan kaki, gangguan penglihatan, kehilangan koordinasi, dan euforia.[72] Obat ini memiliki profil efek buruk yang mirip dengan depresan sistem saraf pusat (SSP) lainnya.[73] Meskipun pregabalin merupakan obat depresan dan antikonvulsan, kadang-kadang secara paradoks dapat menyebabkan sawan, terutama pada overdosis besar.[74] Reaksi obat yang merugikan terkait dengan penggunaan pregabalin meliputi:[75][76]

Kasus penggunaan rekreasional, dengan efek samping yang terkait telah dilaporkan.[78]

Gejala penarikan

Setelah penghentian pregabalin secara tiba-tiba atau cepat, beberapa orang melaporkan gejala yang menunjukkan ketergantungan fisik. FDA menetapkan bahwa profil ketergantungan zat pregabalin, yang diukur dengan daftar periksa putus obat, secara kuantitatif lebih kecil dibandingkan benzodiazepin.[73] Bahkan orang yang telah menghentikan penggunaan pregabalin dalam jangka pendek pun pernah mengalami gejala putus obat, termasuk insomnia, sakit kepala, mual, kegelisahan, diare, penyakit mirip influenza, gelisah, gangguan depresi mayor, nyeri, kejang, hiperhidrosis, dan pusing.[79]

Kehamilan

Tidak jelas apakah obat ini aman digunakan pada kehamilan karena beberapa penelitian menunjukkan potensi bahayanya.[80]

Pernafasan

Pada bulan Desember 2019, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memperingatkan tentang masalah pernapasan yang serius bagi mereka yang menggunakan gabapentin atau pregabalin bila digunakan dengan obat depresan sistem saraf pusat (SSP) atau bagi mereka yang memiliki masalah paru-paru.[81][82]

FDA memerlukan peringatan baru tentang risiko depresi pernapasan untuk ditambahkan ke informasi peresepan gabapentinoid. FDA juga mengharuskan produsen obat untuk melakukan uji klinis untuk mengevaluasi lebih lanjut potensi penyalahgunaannya, terutama jika dikombinasikan dengan opioid, karena penyalahgunaan produk ini secara bersamaan semakin meningkat, dan penggunaan bersama dapat meningkatkan risiko depresi pernapasan.[81]

Di antara 49 laporan kasus yang diserahkan ke FDA selama periode lima tahun dari 2012 hingga 2017, dua belas orang meninggal karena depresi pernapasan akibat gabapentinoid, semuanya memiliki setidaknya satu faktor risiko.[81]

FDA meninjau hasil dari dua uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada orang sehat, tiga penelitian observasional, dan beberapa penelitian pada hewan. Sebuah percobaan menunjukkan bahwa penggunaan pregabalin saja dan penggunaannya dengan pereda nyeri opioid dapat menekan fungsi pernapasan. Percobaan lainnya menunjukkan gabapentin saja meningkatkan jeda pernapasan saat tidur. Tiga penelitian observasional di salah satu pusat kesehatan akademis menunjukkan hubungan antara gabapentinoid yang diberikan sebelum operasi dan depresi pernapasan yang terjadi setelah berbagai jenis operasi. FDA juga meninjau beberapa penelitian pada hewan yang menunjukkan pregabalin saja dan pregabalin ditambah opioid dapat menekan fungsi pernapasan.[81]

Overdosis

Overdosis pregabalin biasanya disertai rasa kantuk yang parah, ataksia yang parah, penglihatan kabur dan pelepasan makula,[83] bicara pelo, gerakan menyentak parah yang tidak terkendali (mioklonus), sawan tonik klonik, dan kegelisahan.[84] Meskipun terdapat gejala-gejala ini, overdosis biasanya tidak berakibat fatal kecuali jika dicampur dengan obat depresan sistem saraf pusat lainnya. Beberapa orang dengan gagal ginjal mengalami mioklonus saat menerima pregabalin, tampaknya akibat akumulasi obat secara bertahap. Overdosis akut dapat dimanifestasikan oleh rasa mengantuk, takikardia, dan hipertonia. Konsentrasi pregabalin dalam plasma, serum, atau darah dapat diukur untuk memantau terapi atau untuk menetapkan diagnosis keracunan pada orang yang dirawat di rumah sakit.[85][86][87]

Interaksi

Tidak ada interaksi yang ditunjukkan secara in vivo. Pabrikan mencatat beberapa potensi interaksi farmakologis dengan opioid, benzodiazepin, barbiturat, etanol (alkohol), dan obat lain yang menekan sistem saraf pusat. Penghambat enzim pengubah angiotensin dapat meningkatkan efek buruk/toksik dari pregabalin. Pregabalin dapat meningkatkan efek penahan cairan dari agen antidiabetes tertentu (tiazolidindion).[88]

Farmakologi

Mekanisme Kerja

Pregabalin adalah obat gabapentinoid, yaitu obat yang merupakan turunan dari asam gama-aminobutirat (GABA), suatu neurotransmiter penghambat.[13][14][15][16]

Pregabalin menghambat saluran kalsium tertentu, yaitu memblokir saluran kalsium yang bergantung pada tegangan (VDCC) yang mengandung subunit α2δ.[7][17]

Meskipun mekanisme kerja pregabalin belum diketahui secara jelas, diyakini bahwa kerja utama pregabalin ditunjukkan secara spesifik melalui pengikatannya pada subunit α2δ dari VDCC, sehingga pengikatan ini memodulasi masuknya kalsium pada terminal saraf, sehingga menghambat pelepasan eksitatorik neurotransmiter. Neurotransmiter rangsang ini termasuk asam glutamat, norepinefrin (noradrenalin), serotonin, dopamin, zat P, dan peptida terkait gen kalsitonin. Dengan menghambat pelepasan neurotransmiter ini, pregabalin dapat mengurangi transmisi sinyal nyeri, sehingga membantu meringankan gejala dan meringankan pasien yang mengalami nyeri, sawan, atau gejala terkait lainnya.[89]

Meskipun pregabalin secara struktural mirip dengan GABA, pregabalin tidak berikatan langsung dengan reseptor GABA, yang mendukung gagasan bahwa efek terapeutiknya dicapai melalui aksinya pada subunit α2δ VDCCs.[89]

Farmakodinamik

Pregabalin bukan agonis reseptor GABAA atau GABAB.
The N-Type is responsible for most of the central nervous system effects.
Saluran kalsium berpintu Tegangan Tipe-N

Pregabalin adalah gabapentinoid dan bekerja dengan menghambat saluran kalsium tertentu.[17][18] Secara khusus, ini adalah ligan dari situs subunit α2δ tambahan dari saluran kalsium yang bergantung pada tegangan (VDCC) tertentu, dan dengan demikian bertindak sebagai penghambat VDCC yang mengandung subunit α2δ.[17][90] Ada dua subunit pengikat obat α2δ, α2δ-1 dan α2δ-2, dan pregabalin menunjukkan afinitas yang serupa (dan karenanya kurangnya selektivitas antara) kedua situs ini.[17] Pregabalin selektif dalam mengikat subunit α2δ VDCC.[90][16] Terlepas dari kenyataan bahwa pregabalin adalah analog GABA,[91] pregabalin tidak berikatan dengan reseptor GABA, tidak diubah menjadi asam GABA atau agonis reseptor GABA lainnya secara in vivo, dan tidak secara langsung memodulasi transpor atau metabolisme GABA.[18][90] Namun, pregabalin diketahui menghasilkan peningkatan ekspresi gen asam L-glutamat dekarboksilase (GAD) otak yang bergantung pada dosis, enzim yang bertanggung jawab untuk mensintesis GABA, dan karenanya mungkin memiliki beberapa efek GABAergik tidak langsung dengan meningkatkan kadar GABA di otak.[92][93][94] Saat ini tidak ada bukti bahwa efek pregabalin dimediasi oleh mekanisme apa pun selain penghambatan VDCC yang mengandung α2δ.[90][95] Oleh karena itu, penghambatan VDCC yang mengandung α2δ-1 oleh pregabalin tampaknya bertanggung jawab atas efek antikonvulsan, analgesik, dan anksiolitiknya.[90][95]

Asam α-amino endogen L-leusin dan L-isoleusin, yang struktur kimianya sangat mirip dengan pregabalin dan gabapentinoid lainnya, merupakan ligan subunit α2δ VDCC dengan afinitas serupa dengan gabapentinoid (misalnya, IC50=71 nM untuk L- isoleusin), dan terdapat dalam cairan serebrospinal manusia pada konsentrasi mikromolar (misalnya, 12.9 μM untuk L-leusin; 4.8 μM untuk L-isoleusin).[14] Telah diteorikan bahwa mereka mungkin merupakan ligan endogen dari subunit tersebut dan mereka mungkin secara kompetitif memusuhi efek gabapentinoid.[14][96] Oleh karena itu, walaupun gabapentinoid seperti pregabalin dan gabapentin mempunyai afinitas nanomolar terhadap subunit α2δ, potensinya secara in vivo berada pada kisaran mikromolar rendah, dan persaingan untuk mengikat asam L-amino endogen dikatakan bertanggung jawab atas perbedaan ini.[95]

Pregabalin ditemukan memiliki afinitas 6 kali lipat lebih tinggi dibandingkan gabapentin terhadap VDCC yang mengandung subunit α2δ dalam sebuah penelitian.[97][98] Namun, penelitian lain menemukan bahwa pregabalin dan gabapentin memiliki afinitas serupa terhadap subunit α2δ-1 rekombinan manusia (masing-masing Ki=32 nM and 40 nM).[99] Dalam kasus apa pun, pregabalin 2 hingga 4 kali lebih kuat dibandingkan gabapentin sebagai analgesik[91][100] dan pada hewan tampaknya 3 hingga 10 kali lebih kuat dibandingkan gabapentin sebagai antikonvulsan.[91][100]

Farmakokinetik

Penyerapan

Pregabalin diserap dari usus melalui proses transpor aktif yang dimediasi melalui transporter asam amino netral besar 1 (LAT1, SLC7A5), suatu transporter untuk asam amino seperti L-leusin dan L-fenilalanina.[17][90][101] Sangat sedikit (kurang dari 10 obat) yang diketahui diangkut oleh transporter ini.[102] Tidak seperti gabapentin yang diangkut hanya oleh LAT1,[101][4] pregabalin tampaknya diangkut tidak hanya oleh LAT1 tetapi juga oleh pembawa lain. LAT1 mudah jenuh, sehingga farmakokinetika gabapentin bergantung pada dosis, dengan berkurangnya bioavailabilitas dan tertundanya tingkat puncak pada dosis yang lebih tinggi. Sebaliknya, hal ini tidak terjadi pada pregabalin, yang menunjukkan farmakokinetik linier dan tidak adanya saturasi penyerapan.[17]

Bioavailabilitas oral pregabalin lebih besar atau sama dengan 90% pada seluruh rentang dosis klinisnya (75 hingga 600 mg/hari). Makanan tidak secara signifikan mempengaruhi bioavailabilitas oral pregabalin.[4] Pregabalin cepat diserap bila diberikan pada waktu perut kosong, dengan Tmax (waktu mencapai tingkat puncak) umumnya kurang dari atau sama dengan 1 jam pada dosis 300 mg atau kurang.[17][3] Namun, makanan terbukti secara substansial menunda penyerapan pregabalin dan secara signifikan mengurangi tingkat puncak tanpa mempengaruhi ketersediaan hayati obat; Nilai Tmax untuk pregabalin 0,6 jam dalam keadaan puasa dan 3,2 jam dalam keadaan makan (perbedaan 5 kali lipat); dan Cmax berkurang sebesar 25-31% dalam keadaan makan versus puasa.[4]

Distribusi

Pregabalin melintasi sawar darah otak dan memasuki sistem saraf pusat.[90] Namun karena lipofilitasnya yang rendah,[4] pregabalin memerlukan transpor aktif melintasi sawar darah-otak.[101][90][103][104] LAT1 sangat diekspresikan pada sawar darah otak[105] dan mengangkut pregabalin ke otak.[101][90][103][104] Pregabalin telah terbukti melewati plasenta pada tikus besar dan terdapat dalam ASI tikus besar yang menyusui.[3] Pada manusia, volume distribusi dosis pregabalin yang diberikan secara oral adalah sekitar 0,56 L/kg.[3] Pregabalin tidak terikat secara signifikan dengan protein plasma (<1%).[4]

Metabolisme

Pregabalin mengalami sedikit atau tidak ada metabolisme.[4][17][106] Dalam percobaan yang menggunakan teknik kedokteran nuklir, terungkap bahwa sekitar 98% radioaktivitas yang ditemukan dalam urin adalah pregabalin yang tidak berubah. Metabolit utamanya adalah N-metilpregabalin.[3]

Pregabalin umumnya aman pada pasien pengidap sirosis hati.[107]

Eliminasi

Pregabalin dieliminasi oleh ginjal melalui urin, terutama dalam bentuk tidak berubah.[4][3] Ia mempunyai waktu paruh eliminasi yang relatif singkat, dengan nilai yang dilaporkan sebesar 6,3 jam.[4] Karena waktu paruh eliminasinya yang pendek, pregabalin diberikan 2 hingga 3 kali sehari untuk mempertahankan tingkat terapeutik.[4] Klirens pregabalin di ginjal adalah 73 mL/menit.[42]

Kimia

Struktur kimia GABA, pregabalin, dan beberapa gabapentinoid lainnya

Pregabalin adalah analog GABA yang merupakan turunan tersubstitusi 3 serta asam γ-amino.[10][16] Secara khusus, pregabalin adalah (S)-(+)-3-isobutil-GABA.[108][109][110] Pregabalin juga sangat mirip dengan asam α-amino L-leusina dan L-isoleusina, dan ini mungkin memiliki relevansi yang lebih besar dalam kaitannya dengan farmakodinamikanya dibandingkan kemiripan strukturalnya dengan GABA.[14][96][108]

Sintesis

Sintesis kimia pregabalin telah dijelaskan.[111][112]

Dalam Budaya Masyarakat

  • Amerika Serikat: Selama uji klinis, sejumlah kecil pengguna (~4%) melaporkan euforia setelah penggunaan, yang menyebabkan pengendaliannya disana.[113] DEA mengklasifikasikan pregabalin sebagai depresan dan menempatkan pregabalin (termasuk garamnya), dan semua produk yang mengandung pregabalin ke dalam Jadwal V Undang-Undang Zat Terkendali.[114][73][115]
  • Norwegia: Pregabalin ada dalam resep Jadwal B, bersama dengan benzodiazepin.[116][117]
  • Britania Raya: Pada tanggal 14 Januari 2016, Dewan Penasihat Penyalahgunaan Narkoba (ACMD) menulis surat kepada para menteri dalam negeri yang merekomendasikan agar pregabalin dan gabapentin harus dikontrol berdasarkan Undang-Undang Penyalahgunaan Narkoba tahun 1971.[118][119] Diumumkan pada bulan Oktober 2018, bahwa Pregabalin akan diklasifikasikan ulang sebagai zat yang dikendalikan kelas C mulai April 2019.[120][30][121]

Di Amerika Serikat, FDA telah menyetujui pregabalin untuk terapi tambahan bagi orang dewasa dengan sawan parsial, penatalaksanaan neuralgia pascaherpetik dan nyeri neuropatik yang berhubungan dengan cedera sumsum tulang belakang dan neuropati perifer diabetik, serta pengobatan fibromyalgia.[122] Pregabalin juga telah disetujui di Uni Eropa, Britania Raya, dan Rusia untuk pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh.[123][65][124]

Ekonomi

Pregabalin tersedia sebagai obat generik di sejumlah negara, termasuk Amerika Serikat mulai Juli 2019.[20][23][123] Di Amerika Serikat pada Juli 2019, biaya grosir/apotek untuk pregabalin generik adalah US$0,17–0,22 per kapsul 150 mg.[125]

Sejak tahun 2008, Pfizer telah terlibat dalam kampanye iklan langsung ke konsumen secara ekstensif untuk mempromosikan produk bermereknya Lyrica untuk indikasi fibromyalgia dan nyeri saraf diabetes. Pada bulan Januari 2016, perusahaan ini menghabiskan jumlah yang memecahkan rekor; yakni $24,6 juta untuk satu obat di iklan TV; mencapai pendapatan global sebesar $14 miliar; lebih dari setengahnya di Amerika Serikat.[126]

Hingga tahun 2009, Pfizer mempromosikan Lyrica untuk penggunaan lain yang belum disetujui oleh regulator medis. Untuk Lyrica dan tiga obat lainnya, Pfizer didenda sebesar US$2,3 miliar oleh Departemen Kehakiman,[127][128][129] setelah mengaku bersalah atas periklanan dan pencitraan merek "dengan maksud untuk menipu atau menyesatkan". Pfizer secara ilegal mempromosikan obat-obatan tersebut, dengan para dokter "diundang ke pertemuan konsultan, banyak di lokasi resor; biaya peserta dibayar; mereka menerima bayaran hanya karena berada di sana", menurut jaksa Michael Loucks.[127][128]

Hak milik intelektual

Profesor Richard "Rick" Silverman dari Universitas Northwestern mengembangkan pregabalin di sana. Universitas memegang hak patennya, dan secara eksklusif dilisensikan kepada Pfizer.[130][131] Paten tersebut, bersama dengan paten lainnya, ditentang oleh produsen generik dan dikuatkan pada tahun 2014, sehingga memberikan eksklusivitas Pfizer untuk Lyrica di Amerika Serikat hingga tahun 2018.[132][133]

Paten utama Pfizer untuk Lyrica, untuk gangguan sawan, di Britania Raya telah habis masa berlakunya pada tahun 2013. Pada bulan November 2018, Mahkamah Agung Britania Raya memutuskan bahwa paten kedua Pfizer atas obat tersebut, untuk pengobatan nyeri, tidak sah karena kurangnya bukti untuk kondisi yang dicakupnya, yakni nyeri neuropatik sentral dan perifer. Sejak Oktober 2015, dokter terpaksa mengganti pregabalin generik menjadi pregabalin bermerek hingga paten kedua habis pada Juli 2017. Hal ini merugikan NHS sebesar £502 juta.[134]

Nama-nama Merek

Mulai Oktober 2017, pregabalin dipasarkan dengan banyak nama merek: Algerika, Alivax, Alyse, Alzain, Andogablin, Aprion, Averopreg, Axual, Balifibro, Brieka, Clasica, Convugabalin, Dapapalin, Dismedox, Dolgenal, Dolica, Dragonor, Ecubalin, Epica , Epiron, Gaba-P, Gabanext, Gabarol, Gabica, Gablin, Gablovac, Gabrika, Gavin, Gialtyn, Glonervya, Helimon, Hexgabalin, Irenypathic, Kabian, Kemirica, Kineptia, Lecaent, Lingabat, Linprel, Lyribastad, Lyric, Lyrica, Lyrineur , Lyrolin, Lyzalon, Martesia, Maxgalin, Mystika, Neuragabalin, Neugaba, Neurega, Neurica, Neuristan, Neurolin, Neurovan, Neurum, Newrica, Nuramed, Paden, Pagadin, Pagamax, Painica, Pevesca, PG, Plenica, Pragiola, Prebalin, Prebanal , Prebel, Prebictal, Prebien, Prefaxil, Pregaba, Pregabalin, Pregabalina, Pregabaline, Prégabaline, Pregabalinum, Pregabateg, Pregaben, Pregabid, Pregabin, Pregacent, Pregadel, Pregagamma, Pregalex, Pregalin, Pregalodos, Pregamid, Pregan, Preganerve, Pregastar, Pregatrend , Pregavalex, Pregdin Apex, Pregeb, Pregobin, Prejunate, Prelin, Preludyo, Prelyx, Premilin, Preneurolin, Prestat, Pretor, Priga, Provelyn, Regapen, Resenz, Rewisca, Serigabtin, Symra, Vronogabic, Xablin, dan Xil.[135]

Obat ini dipasarkan sebagai obat kombinasi dengan mekobalamin dengan merek Agemax-P, Alphamix-PG, Freenerve-P, Gaben, Macraberin-P, Mecoblend-P, Mecozen-PG, Meex-PG, Methylnuron-P, Nervolin, Nervopreg , Neurica-M, Neuroprime-PG, Neutron-OD, Nuroday-P, Nurodon-PG, Nuwin-P, Pecomin-PG, Prebel-M, Predic-GM, Pregacent-M, Pregamet, Preganerv-M, Pregeb-M OD, Pregmic, Prejunate Plus, Preneurolin Plus, Pretek-GM, Rejusite, Renerve-P, Safyvit-PR, Vitcobin-P, dan Voltanerv dengan Metilkobalamin dan ALA oleh Cogentrix Pharma.[135]

Referensi

  1. ^ "Pregabalin". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 28, 2019. Diakses tanggal November 7, 2016. 
  2. ^ a b c Schifano F (June 2014). "Misuse and abuse of pregabalin and gabapentin: cause for concern?". CNS Drugs. 28 (6): 491–496. doi:10.1007/s40263-014-0164-4 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24760436. 
  3. ^ a b c d e f "Summary of product characteristics" (PDF). European Medicines Agency (EMA). March 6, 2013. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal September 16, 2018. Diakses tanggal May 6, 2013. 
  4. ^ a b c d e f g h i j Bockbrader HN, Radulovic LL, Posvar EL, Strand JC, Alvey CW, Busch JA, Randinitis EJ, Corrigan BW, Haig GM, Boyd RA, Wesche DL (August 2010). "Clinical pharmacokinetics of pregabalin in healthy volunteers". Journal of Clinical Pharmacology. 50 (8): 941–950. doi:10.1177/0091270009352087. PMID 20147618. 
  5. ^ a b Expert Committee on Drug Dependence Forty-first Meeting (November 2018). Critical Review Report: Pregabalin (PDF) (Laporan). Geneva: World Health Organization. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal October 26, 2020. 
  6. ^ Cross AL, Viswanath O, Sherman AI (July 19, 2022). "Pregabalin". StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 29261857. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 3, 2022. Diakses tanggal August 27, 2022 – via NCBI Bookshelf. 
  7. ^ a b c d e f g h "Pregabalin". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal December 2, 2019. Diakses tanggal February 3, 2019. 
  8. ^ Frampton JE (September 2014). "Pregabalin: a review of its use in adults with generalized anxiety disorder". CNS Drugs. 28 (9): 835–854. doi:10.1007/s40263-014-0192-0. PMID 25149863. 
  9. ^ Iftikhar IH, Alghothani L, Trotti LM (December 2017). "Gabapentin enacarbil, pregabalin and rotigotine are equally effective in restless legs syndrome: a comparative meta-analysis". European Journal of Neurology. 24 (12): 1446–1456. doi:10.1111/ene.13449. PMID 28888061. 
  10. ^ a b Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP (February 17, 2012). Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 423. ISBN 978-1-4511-5348-4. 
  11. ^ Kirsch D (October 10, 2013). Sleep Medicine in Neurology. John Wiley & Sons. hlm. 241. ISBN 978-1-118-76417-6. 
  12. ^ Frye M, Moore K (2009). "Gabapentin and Pregabalin". Dalam Schatzberg AF, Nemeroff CB. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. hlm. 767–77. doi:10.1176/appi.books.9781585623860.as38. ISBN 978-1-58562-309-9. Diarsipkan dari versi asli tanggal February 27, 2024. Diakses tanggal September 1, 2022. 
  13. ^ a b Calandre EP, Rico-Villademoros F, Slim M (2016). "Alpha2delta ligands, gabapentin, pregabalin and mirogabalin: a review of their clinical pharmacology and therapeutic use". Expert Rev Neurother. 16 (11): 1263–1277. doi:10.1080/14737175.2016.1202764. PMID 27345098. 
  14. ^ a b c d e Dooley DJ, Taylor CP, Donevan S, Feltner D (2007). "Ca2+ channel alpha2delta ligands: novel modulators of neurotransmission". Trends Pharmacol. Sci. 28 (2): 75–82. doi:10.1016/j.tips.2006.12.006. PMID 17222465. 
  15. ^ a b Elaine Wyllie; Gregory D. Cascino; Barry E. Gidal; Howard P. Goodkin (February 17, 2012). Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 423. ISBN 978-1-4511-5348-4. 
  16. ^ a b c d Honorio Benzon; James P. Rathmell; Christopher L. Wu; Dennis C. Turk; Charles E. Argoff; Robert W Hurley (September 11, 2013). Practical Management of Pain. Elsevier Health Sciences. hlm. 1006. ISBN 978-0-323-17080-2. 
  17. ^ a b c d e f g h i Calandre EP, Rico-Villademoros F, Slim M (November 2016). "Alpha2delta ligands, gabapentin, pregabalin and mirogabalin: a review of their clinical pharmacology and therapeutic use". Expert Review of Neurotherapeutics. 16 (11): 1263–1277. doi:10.1080/14737175.2016.1202764. PMID 27345098. 
  18. ^ a b c Uchitel OD, Di Guilmi MN, Urbano FJ, Gonzalez-Inchauspe C (2010). "Acute modulation of calcium currents and synaptic transmission by gabapentinoids". Channels. 4 (6): 490–496. doi:10.4161/chan.4.6.12864 alt=Dapat diakses gratis. hdl:11336/20897 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21150315. 
  19. ^ Mishriky BM, Waldron NH, Habib AS (January 2015). "Impact of pregabalin on acute and persistent postoperative pain: a systematic review and meta-analysis". British Journal of Anaesthesia. 114 (1): 10–31. doi:10.1093/bja/aeu293 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25209095. 
  20. ^ a b c British National Formulary: BNF 76 (edisi ke-76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. 323. ISBN 9780857113382. 
  21. ^ a b "Pregabalin Use During Pregnancy". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal March 21, 2019. Diakses tanggal February 4, 2019. 
  22. ^ Kaye AD, Vadivelu N, Urman RD (2014). Substance Abuse: Inpatient and Outpatient Management for Every Clinician. Springer. hlm. 324. ISBN 9781493919512. Diarsipkan dari versi asli tanggal March 1, 2022. Diakses tanggal August 24, 2020. 
  23. ^ a b "Generic Lyrica Availability". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal March 27, 2019. Diakses tanggal February 4, 2019. 
  24. ^ "FDA approves first generics of Lyrica". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Siaran pers). September 11, 2019. Diarsipkan dari versi asli tanggal June 9, 2020. Diakses tanggal October 27, 2019. 
  25. ^ "Pregabalin ER: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi asli tanggal June 24, 2021. Diakses tanggal June 19, 2021. 
  26. ^ "Competitive Generic Therapy Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). June 29, 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal June 29, 2023. Diakses tanggal June 29, 2023. 
  27. ^ "Is Lyrica a Controlled Substance?". Diarsipkan dari versi asli tanggal May 6, 2024. Diakses tanggal May 6, 2024. 
  28. ^ "Is Lyrica a controlled substance / Narcotic?". Diarsipkan dari versi asli tanggal February 4, 2024. Diakses tanggal May 6, 2024. 
  29. ^ Preuss CV, Kalava A, King KC (2024). Prescription of Controlled Substances: Benefits and Risks. PMID 30726003. 
  30. ^ a b "Pregabalin and gabapentin to be controlled as Class C drugs". GOV.UK. October 15, 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal November 12, 2020. Diakses tanggal April 2, 2020. 
  31. ^ a b c "Control of pregabalin and gabapentin under the Misuse of Drugs Act 1971". Diarsipkan dari versi asli tanggal February 21, 2024. Diakses tanggal February 21, 2024. 
  32. ^ "Controlled Drug Classes". August 12, 2013. Diarsipkan dari versi asli tanggal March 28, 2024. Diakses tanggal May 6, 2024. 
  33. ^ "What are Class C Drugs?". October 31, 2022. Diarsipkan dari versi asli tanggal May 6, 2024. Diakses tanggal May 6, 2024. 
  34. ^ "Pregabalin and gabapentin to be controlled as class C drugs". Diarsipkan dari versi asli tanggal November 12, 2020. Diakses tanggal April 2, 2020. 
  35. ^ Lowe D (March 25, 2008). "Getting to Lyrica". In the Pipeline. Science. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 27, 2022. Diakses tanggal November 21, 2015. 
  36. ^ a b Merrill N (February 25, 2010). "Silverman's golden drug makes him NU's golden ticket". North by Northwestern. Diarsipkan dari versi asli tanggal June 1, 2016. Diakses tanggal May 19, 2016. 
  37. ^ Andruszkiewicz R, Silverman RB (December 1990). "4-Amino-3-alkylbutanoic acids as substrates for gamma-aminobutyric acid aminotransferase". The Journal of Biological Chemistry. 265 (36): 22288–22291. doi:10.1016/S0021-9258(18)45702-X alt=Dapat diakses gratis. PMID 2266125 https://web.archive.org/web/20220827061408/https://www.jbc.org/article/S0021-9258(18)45702-X/fulltext |archive-url= tidak memiliki judul (bantuan). Diarsipkan dari versi asli tanggal August 27, 2022. Diakses tanggal August 25, 2016. 
  38. ^ Poros J (2005). "Polish scientist is the co-author of a new anti-epileptic drug". Science and Scholarship in Poland. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 20, 2016. Diakses tanggal May 19, 2016. 
  39. ^ Dworkin RH, Kirkpatrick P (June 2005). "Pregabalin". Nature Reviews. Drug Discovery. 4 (6): 455–456. doi:10.1038/nrd1756. PMID 15959952. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal October 29, 2020. Diakses tanggal October 26, 2020. 
  40. ^ "FDA approves LYRICA CR extended-release tablets CV". Seeking Alpha. October 12, 2017. Diarsipkan dari versi asli tanggal September 20, 2022. Diakses tanggal September 16, 2022. 
  41. ^ "BRIEF-FDA approves Pfizer's Lyrica CR extended-release tablets CV". Reuters. Diarsipkan dari versi asli tanggal October 4, 2018. Diakses tanggal October 3, 2018. 
  42. ^ a b "Lyrica- pregabalin capsule Lyrica- pregabalin solution". DailyMed. June 15, 2020. Diarsipkan dari versi asli tanggal September 25, 2021. Diakses tanggal August 27, 2022. 
  43. ^ Panebianco M, Bresnahan R, Marson AG (March 2022). "Pregabalin add-on for drug-resistant focal epilepsy". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3 (3): CD005612. doi:10.1002/14651858.CD005612.pub5. PMC 8962962 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 35349176 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  44. ^ Zhou Q, Zheng J, Yu L, Jia X (October 2012). "Pregabalin monotherapy for epilepsy". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD009429. doi:10.1002/14651858.CD009429.pub2. PMID 23076957. 
  45. ^ Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T (September 2010). "EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision". European Journal of Neurology. 17 (9): 1113–1e88. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x alt=Dapat diakses gratis. PMID 20402746. 
  46. ^ a b Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA (January 2019). "Pregabalin for neuropathic pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD007076. doi:10.1002/14651858.CD007076.pub3. PMC 6353204 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30673120. 
  47. ^ Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS (September 2010). "The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain". Pain. 150 (3): 573–581. doi:10.1016/j.pain.2010.06.019. PMID 20705215. 
  48. ^ "Combination therapy for painful diabetic neuropathy is safe and effective". NIHR Evidence (dalam bahasa Inggris). April 6, 2023. doi:10.3310/nihrevidence_57470. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal April 28, 2023. Diakses tanggal April 28, 2023. 
  49. ^ Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, White D, Bradburn M, Julious S, Rajbhandari S, Sharma S, Rayman G, Gouni R, Alam U, Cooper C, Loban A, Sutherland K, Glover R, Waterhouse S, Turton E, Horspool M, Gandhi R, Maguire D, Jude EB, Ahmed SH, Vas P, Hariman C, McDougall C, Devers M, Tsatlidis V, Johnson M, Rice AS, Bouhassira D, Bennett DL, Selvarajah D (August 2022). "Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial". Lancet. 400 (10353): 680–690. doi:10.1016/s0140-6736(22)01472-6. PMC 9418415 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 36007534 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  50. ^ Freynhagen R, Baron R, Kawaguchi Y, Malik RA, Martire DL, Parsons B, Rey RD, Schug SA, Jensen TS, Tölle TR, Ushida T, Whalen E (January 2021). "Pregabalin for neuropathic pain in primary care settings: recommendations for dosing and titration" (PDF). Postgraduate Medicine. Informa UK Limited. 133 (1): 1–9. doi:10.1080/00325481.2020.1857992 alt=Dapat diakses gratis. PMID 33423590 Periksa nilai |pmid= (bantuan). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal February 27, 2024. Diakses tanggal February 19, 2024. 
  51. ^ Bennett MI, Laird B, van Litsenburg C, Nimour M (November 2013). "Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer: a systematic review of the literature". Pain Medicine. 14 (11): 1681–1688. doi:10.1111/pme.12212 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23915361. 
  52. ^ Howard P (2017). Palliative care formulary (edisi ke-6). Pharmaceutical press. hlm. Chapter 4 Central Nervous System. ISBN 978-0-85711-348-1. 
  53. ^ a b Clarke H, Bonin RP, Orser BA, Englesakis M, Wijeysundera DN, Katz J (August 2012). "The prevention of chronic postsurgical pain using gabapentin and pregabalin: a combined systematic review and meta-analysis". Anesthesia and Analgesia. 115 (2): 428–442. doi:10.1213/ANE.0b013e318249d36e. hdl:10315/27968 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22415535. 
  54. ^ Chaparro LE, Smith SA, Moore RA, Wiffen PJ, Gilron I (July 2013). "Pharmacotherapy for the prevention of chronic pain after surgery in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 (7): CD008307. doi:10.1002/14651858.CD008307.pub2. PMC 6481826 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23881791. 
  55. ^ Hamilton TW, Strickland LH, Pandit HG (August 2016). "A Meta-Analysis on the Use of Gabapentinoids for the Treatment of Acute Postoperative Pain Following Total Knee Arthroplasty". The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume. 98 (16): 1340–1350. doi:10.2106/jbjs.15.01202. PMID 27535436. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal September 29, 2020. Diakses tanggal August 24, 2020. 
  56. ^ Patel R, Dickenson AH (April 2016). "Mechanisms of the gabapentinoids and α 2 δ-1 calcium channel subunit in neuropathic pain". Pharmacology Research & Perspectives. 4 (2): e00205. doi:10.1002/prp2.205. PMC 4804325 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27069626. 
  57. ^ a b Slee A, Nazareth I, Bondaronek P, Liu Y, Cheng Z, Freemantle N (February 2019). "Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis" (PDF). Lancet. 393 (10173): 768–777. doi:10.1016/S0140-6736(18)31793-8. PMID 30712879. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal March 13, 2020. Diakses tanggal September 8, 2020.  ; "Supplemental Appendices" (PDF). June 5, 2018. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal March 9, 2020. ; "Authors' Reply" (PDF). June 5, 2018. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal October 17, 2020. 
  58. ^ "Review finds little evidence to support gabapentinoid use in bipolar disorder or insomnia". NIHR Evidence (Plain English summary) (dalam bahasa Inggris). National Institute for Health and Care Research. October 17, 2022. doi:10.3310/nihrevidence_54173. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal November 27, 2022. Diakses tanggal October 27, 2022. 
  59. ^ a b c Hong JS, Atkinson LZ, Al-Juffali N, Awad A, Geddes JR, Tunbridge EM, Harrison PJ, Cipriani A (March 2022). "Gabapentin and pregabalin in bipolar disorder, anxiety states, and insomnia: Systematic review, meta-analysis, and rationale". Molecular Psychiatry. 27 (3): 1339–1349. doi:10.1038/s41380-021-01386-6. PMC 9095464 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 34819636 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  60. ^ Hong JS, Atkinson LZ, Al-Juffali N, Awad A, Geddes JR, Tunbridge EM, Harrison PJ, Cipriani A (March 2022). "Gabapentin and pregabalin in bipolar disorder, anxiety states, and insomnia: Systematic review, meta-analysis, and rationale". Molecular Psychiatry. 27 (3): 1339–1349. doi:10.1038/s41380-021-01386-6. PMC 9095464 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 34819636 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  61. ^ Bandelow B, Sher L, Bunevicius R, Hollander E, Kasper S, Zohar J, Möller HJ (June 2012). "Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care" (PDF). International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 16 (2): 77–84. doi:10.3109/13651501.2012.667114. PMID 22540422. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal April 3, 2018. Diakses tanggal October 16, 2020. 
  62. ^ Wensel TM, Powe KW, Cates ME (March 2012). "Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder". The Annals of Pharmacotherapy. 46 (3): 424–429. doi:10.1345/aph.1Q405. PMID 22395254. 
  63. ^ a b Owen RT (September 2007). "Pregabalin: its efficacy, safety and tolerability profile in generalized anxiety". Drugs of Today. 43 (9): 601–610. doi:10.1358/dot.2007.43.9.1133188. PMID 17940637. 
  64. ^ "How long does it take for Lyrica to work?". Drugs.com. May 25, 2021. Diarsipkan dari versi asli tanggal February 18, 2022. Diakses tanggal February 18, 2022. 
  65. ^ a b Bandelow B, Wedekind D, Leon T (July 2007). "Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: a novel pharmacologic intervention". Expert Review of Neurotherapeutics. 7 (7): 769–781. doi:10.1586/14737175.7.7.769. PMID 17610384. 
  66. ^ Ng QX, Han MX, Teoh SE, Yaow CY, Lim YL, Chee KT (August 2021). "A Systematic Review of the Clinical Use of Gabapentin and Pregabalin in Bipolar Disorder". Pharmaceuticals. 14 (9): 834. doi:10.3390/ph14090834 alt=Dapat diakses gratis. PMC 8469561 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 34577534 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  67. ^ Giménez-Campos MS, Pimenta-Fermisson-Ramos P, Díaz-Cambronero JI, Carbonell-Sanchís R, López-Briz E, Ruíz-García V (January 2022). "A systematic review and meta-analysis of the effectiveness and adverse events of gabapentin and pregabalin for sciatica pain". Atencion Primaria. Elsevier BV. 54 (1): 102144. doi:10.1016/j.aprim.2021.102144. PMC 8515246 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 34637958 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  68. ^ Shanthanna H, Gilron I, Rajarathinam M, AlAmri R, Kamath S, Thabane L, Devereaux PJ, Bhandari M (August 2017). "Benefits and safety of gabapentinoids in chronic low back pain: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". PLOS Medicine. 14 (8): e1002369. doi:10.1371/journal.pmed.1002369 alt=Dapat diakses gratis. PMC 5557428 alt=Dapat diakses gratis. PMID 28809936. 
  69. ^ Mannix L (December 18, 2018). "This popular drug is linked to addiction and suicide. Why do doctors keep prescribing it?". The Canberra Times. Diarsipkan dari versi asli tanggal December 18, 2018. Diakses tanggal December 18, 2018. 
  70. ^ Freynhagen R, Backonja M, Schug S, Lyndon G, Parsons B, Watt S, Behar R (December 2016). "Pregabalin for the Treatment of Drug and Alcohol Withdrawal Symptoms: A Comprehensive Review". CNS Drugs. 30 (12): 1191–1200. doi:10.1007/s40263-016-0390-z. PMC 5124051 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27848217. 
  71. ^ Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC (June 2013). "Gabapentin or pregabalin for the prophylaxis of episodic migraine in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 6 (6): CD010609. doi:10.1002/14651858.CD010609. PMC 6599858 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23797675. 
  72. ^ Onakpoya IJ, Thomas ET, Lee JJ, Goldacre B, Heneghan CJ (January 2019). "Benefits and harms of pregabalin in the management of neuropathic pain: a rapid review and meta-analysis of randomised clinical trials". BMJ Open. 9 (1): e023600. doi:10.1136/bmjopen-2018-023600. PMC 6347863 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30670513. 
  73. ^ a b c "Schedules of Controlled Substances: Placement of Pregabalin Into Schedule V". Federal Register. July 28, 2005. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 2, 2021. Diakses tanggal August 27, 2022. 
  74. ^ Slocum GW, Schult RF, Gorodetsky RM, Wiegand TJ, Kamali M, Acquisto NM (January 1, 2018). "Pregabalin and paradoxical reaction of seizures in a large overdose". Toxicology Communications. 2 (1): 19–20. doi:10.1080/24734306.2018.1458465 alt=Dapat diakses gratis. 
  75. ^ Lyrica (Australian Approved Product Information), Pfizer Australia Pty Ltd., 2006, diarsipkan dari versi asli tanggal March 13, 2018 
  76. ^ Rossi S, ed. (2006). Australian Medicines Handbook, 2006. Australian Medicines Handbook. ISBN 978-0-9757919-2-9. [halaman dibutuhkan]
  77. ^ "Medication Guide (Pfizer Inc.)" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). June 2011. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal September 8, 2011. Diakses tanggal November 6, 2011. 
  78. ^ Millar J, Sadasivan S, Weatherup N, Lutton S (September 7, 2013). "Lyrica Nights–Recreational Pregabalin Abuse in an Urban Emergency Department". Emergency Medicine Journal. 30 (10): 874.2–874. doi:10.1136/emermed-2013-203113.20. 
  79. ^ "Lyrica Capsules". medicines.org.uk. Diarsipkan dari versi asli tanggal October 20, 2020. Diakses tanggal October 19, 2020. 
  80. ^ "Pregabalin Pregnancy and Breastfeeding Warnings". Diarsipkan dari versi asli tanggal March 21, 2019. Diakses tanggal August 29, 2016. 
  81. ^ a b c d "FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, Gralise, Horizant) and pregabalin (Lyrica, Lyrica CR) When used with CNS depressants or in patients with lung problems". U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 19, 2019. Diarsipkan dari versi asli tanggal December 22, 2019. Diakses tanggal December 21, 2019.  Artikel ini mengandung teks dari suatu publikasi yang sekarang berada di domain publik:
  82. ^ "FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, Gralise, Horizant) and pregabalin (Lyrica, Lyrica CR) When used with CNS depressants or in patients with lung problems". U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 19, 2019. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal December 22, 2019.  Artikel ini mengandung teks dari suatu publikasi yang sekarang berada di domain publik:
  83. ^ Tanyıldız B, Kandemir B, Mangan MS, Tangılntız A, Göktaş E, Şimşek S (October 2018). "Bilateral Serous Macular Detachment After Attempted Suicide with Pregabalin". Turkish Journal of Ophthalmology. 48 (5): 254–257. doi:10.4274/tjo.70923. PMC 6216534 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30405948. 
  84. ^ Desai A, Kherallah Y, Szabo C, Marawar R (March 2019). "Gabapentin or pregabalin induced myoclonus: A case series and literature review". Journal of Clinical Neuroscience. 61: 225–234. doi:10.1016/j.jocn.2018.09.019. PMID 30381161. 
  85. ^ Murphy NG, Mosher L (2008). "79. Severe myoclonus from pregabalin (Lyrica) due to chronic renal insufficiency". Clinical Toxicology. 46 (7): 604. doi:10.1080/15563650802255033 alt=Dapat diakses gratis. 
  86. ^ Yoo L, Matalon D, Hoffman RS, Goldfarb DS (December 2009). "Treatment of pregabalin toxicity by hemodialysis in a patient with kidney failure". American Journal of Kidney Diseases. 54 (6): 1127–1130. CiteSeerX 10.1.1.955.4223 alt=Dapat diakses gratis. doi:10.1053/j.ajkd.2009.04.014. PMID 19493601. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal April 12, 2022. Diakses tanggal October 19, 2020. 
  87. ^ Baselt RC (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (edisi ke-8th). Biomedical Publications. hlm. 1296–1297. ISBN 978-0-9626523-7-0. 
  88. ^ "Pregabalin". Lexi-Drugs [database on the Internet. Hudson (OH): Lexi-Comp, Inc. 2007. Diarsipkan dari versi asli tanggal October 19, 2020. Diakses tanggal October 29, 2015.  .
  89. ^ a b Holsboer-Trachsler E, Prieto R (May 1, 2013). "Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder". International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (4): 925–936. doi:10.1017/S1461145712000922. PMID 23009881. 
  90. ^ a b c d e f g h i Sills GJ (February 2006). "The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin". Current Opinion in Pharmacology. 6 (1): 108–113. doi:10.1016/j.coph.2005.11.003. PMID 16376147. 
  91. ^ a b c Bryans JS, Wustrow DJ (March 1999). "3-substituted GABA analogs with central nervous system activity: a review". Medicinal Research Reviews. 19 (2): 149–177. doi:10.1002/(SICI)1098-1128(199903)19:2<149::AID-MED3>3.0.CO;2-B. PMID 10189176. 
  92. ^ Lin GQ, You QD, Cheng JF, ed. (August 8, 2011). Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. John Wiley & Sons. hlm. 88. ISBN 9781118075630. Diarsipkan dari versi asli tanggal April 25, 2022. Diakses tanggal August 17, 2016 – via Google Books. 
  93. ^ Li Z, Taylor CP, Weber M, Piechan J, Prior F, Bian F, Cui M, Hoffman D, Donevan S (September 2011). "Pregabalin is a potent and selective ligand for α(2)δ-1 and α(2)δ-2 calcium channel subunits". European Journal of Pharmacology. 667 (1–3): 80–90. doi:10.1016/j.ejphar.2011.05.054. PMID 21651903. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal October 21, 2020. Diakses tanggal October 20, 2020. 
  94. ^ Sze PY (1979). "L-Glutamate Decarboxylase". GABA—Biochemistry and CNS Functions. Advances in Experimental Medicine and Biology. 123. hlm. 59–78. doi:10.1007/978-1-4899-5199-1_4 (tidak aktif January 31, 2024). ISBN 978-1-4899-5201-1. PMID 390996. 
  95. ^ a b c Stahl SM, Porreca F, Taylor CP, Cheung R, Thorpe AJ, Clair A (June 2013). "The diverse therapeutic actions of pregabalin: is a single mechanism responsible for several pharmacological activities?". Trends in Pharmacological Sciences. 34 (6): 332–339. doi:10.1016/j.tips.2013.04.001. PMID 23642658. 
  96. ^ a b Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, Wratten J, Douglas L, Dolphin AC (May 2007). "Functional biology of the alpha(2)delta subunits of voltage-gated calcium channels". Trends in Pharmacological Sciences. 28 (5): 220–228. doi:10.1016/j.tips.2007.03.005. PMID 17403543. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal October 21, 2020. Diakses tanggal October 19, 2020. 
  97. ^ Baidya DK, Agarwal A, Khanna P, Arora MK (July 2011). "Pregabalin in acute and chronic pain". Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology. 27 (3): 307–314. doi:10.4103/0970-9185.83672 alt=Dapat diakses gratis. PMC 3161452 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21897498. 
  98. ^ McMahon SB (2013). Wall and Melzack's textbook of pain (edisi ke-6th). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. hlm. 515. ISBN 9780702040597. 
  99. ^ Taylor CP, Angelotti T, Fauman E (February 2007). "Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery". Epilepsy Research. 73 (2): 137–150. doi:10.1016/j.eplepsyres.2006.09.008. PMID 17126531. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal October 23, 2020. Diakses tanggal October 19, 2020. 
  100. ^ a b Lauria-Horner BA, Pohl RB (April 2003). "Pregabalin: a new anxiolytic". Expert Opinion on Investigational Drugs. 12 (4): 663–672. doi:10.1517/13543784.12.4.663. PMID 12665421. 
  101. ^ a b c d Dickens D, Webb SD, Antonyuk S, Giannoudis A, Owen A, Rädisch S, Hasnain SS, Pirmohamed M (June 2013). "Transport of gabapentin by LAT1 (SLC7A5)". Biochemical Pharmacology. 85 (11): 1672–1683. doi:10.1016/j.bcp.2013.03.022. PMID 23567998. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal October 21, 2020. Diakses tanggal October 19, 2020. 
  102. ^ del Amo EM, Urtti A, Yliperttula M (October 2008). "Pharmacokinetic role of L-type amino acid transporters LAT1 and LAT2". European Journal of Pharmaceutical Sciences. 35 (3): 161–174. doi:10.1016/j.ejps.2008.06.015. PMID 18656534. 
  103. ^ a b Geldenhuys WJ, Mohammad AS, Adkins CE, Lockman PR (2015). "Molecular determinants of blood-brain barrier permeation". Therapeutic Delivery. 6 (8): 961–971. doi:10.4155/tde.15.32. PMC 4675962 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26305616. 
  104. ^ a b Müller CE (November 2009). "Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility". Chemistry & Biodiversity. 6 (11): 2071–2083. doi:10.1002/cbdv.200900114. PMID 19937841. 
  105. ^ Boado RJ, Li JY, Nagaya M, Zhang C, Pardridge WM (October 1999). "Selective expression of the large neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (21): 12079–12084. Bibcode:1999PNAS...9612079B. doi:10.1073/pnas.96.21.12079 alt=Dapat diakses gratis. PMC 18415 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10518579 //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC18415 |PMC= tidak memiliki judul (bantuan). 
  106. ^ McElroy SL, Keck PE, Post RM, ed. (2008). Antiepileptic Drugs to Treat Psychiatric Disorders. INFRMA-HC. hlm. 370. ISBN 978-0-8493-8259-8. 
  107. ^ Ma J, Björnsson ES, Chalasani N (February 2024). "The Safe Use of Analgesics in Patients with Cirrhosis: A Narrative Review". Am J Med. 137 (2): 99–106. doi:10.1016/j.amjmed.2023.10.022. PMID 37918778 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  108. ^ a b Yogeeswari P, Ragavendran JV, Sriram D (January 2006). "An update on GABA analogs for CNS drug discovery". Recent Patents on CNS Drug Discovery. 1 (1): 113–118. doi:10.2174/157488906775245291. PMID 18221197. 
  109. ^ Rose MA, Kam PC (May 2002). "Gabapentin: pharmacology and its use in pain management". Anaesthesia. 57 (5): 451–462. doi:10.1046/j.0003-2409.2001.02399.x. PMID 11966555. 
  110. ^ Wheless JW, Willmore J, Brumback RA (2009). Advanced Therapy in Epilepsy. PMPH-USA. hlm. 302. ISBN 978-1-60795-004-2. 
  111. ^ Vardanyan R, Hruby V (January 7, 2016). Synthesis of Best-Seller Drugs. Elsevier Science. hlm. 158. ISBN 978-0-12-411524-8. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 29, 2021. Diakses tanggal June 22, 2018. 
  112. ^ Andrushko V, Andrushko N (August 16, 2013). Stereoselective Synthesis of Drugs and Natural Products. John Wiley & Sons. hlm. 869. ISBN 978-1-118-62833-1. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 29, 2021. Diakses tanggal June 22, 2018. 
  113. ^ "Lyrica: Package Insert & Prescribing Information". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 13, 2017. Diakses tanggal August 18, 2016. 
  114. ^ "2005 - Placement of Pregabalin Into Schedule V". DEA Diversion Control Division. July 28, 2005. Diarsipkan dari versi asli tanggal May 28, 2022. Diakses tanggal August 27, 2022. 
  115. ^ "Title 21 CFR – PART 1308 – Section 1308.15 Schedule V". usdoj.gov. Diarsipkan dari versi asli tanggal September 3, 2020. Diakses tanggal September 27, 2015. 
  116. ^ "Lyrica". Felleskatalogen (dalam bahasa Norwegia). May 7, 2015. Diarsipkan dari versi asli tanggal December 23, 2016. Diakses tanggal October 26, 2020. 
  117. ^ Chalabianloo F, Schjøtt J (January 2009). "Pregabalin og misbrukspotensial" [Pregabalin and its potential for abuse]. Tidsskrift for den Norske Laegeforening (dalam bahasa Norwegia). 129 (3): 186–187. doi:10.4045/tidsskr.08.0047 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19180163 https://web.archive.org/web/20201029162224/https://tidsskriftet.no/2009/01/legemidler-i-praksis/pregabalin-og-misbrukspotensial |archive-url= tidak memiliki judul (bantuan). Diarsipkan dari versi asli tanggal October 29, 2020. Diakses tanggal October 26, 2020. 
  118. ^ "Re: Pregabalin and Gabapentin advice" (PDF). GOV.UK. January 14, 2016. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal November 8, 2020. Diakses tanggal February 6, 2019. 
  119. ^ "Pregabalin and gabapentin: proposal to schedule under the Misuse of Drugs Regulations 2001". GOV.UK. November 10, 2017. Diarsipkan dari versi asli tanggal January 3, 2020. Diakses tanggal April 2, 2020. 
  120. ^ Mayor S (October 2018). "Pregabalin and gabapentin become controlled drugs to cut deaths from misuse". BMJ. 363: k4364. doi:10.1136/bmj.k4364. PMID 30327316. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal August 9, 2019. Diakses tanggal February 6, 2019. 
  121. ^ "Control of pregabalin and gabapentin under the Misuse of Drugs Act 1971". GOV.UK. March 29, 2019. Diarsipkan dari versi asli tanggal February 21, 2024. Diakses tanggal February 21, 2024. 
  122. ^ "Pfizer to pay $2.3 billion to resolve criminal and civil health care liability relating to fraudulent marketing and the payment of kickbacks". Stop Medicare Fraud, U.S. Departments of Health & Human Services, and of Justice. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 30, 2012. Diakses tanggal July 4, 2012. 
  123. ^ a b Levy S (July 22, 2019), "Nine generic firms get FDA approval for generic Lyrica.", Drug Store News, diarsipkan dari versi asli tanggal August 5, 2020 
  124. ^ "Pfizer's Lyrica Approved for the Treatment of Generalized Anxiety Disorder (GAD) in Europe" (Siaran pers). Diarsipkan dari versi asli tanggal September 29, 2007. Diakses tanggal November 6, 2011. 
  125. ^ "Generic Lyrica launches at 97% discount to brand version". 46brooklyn Research. July 23, 2019. Diarsipkan dari versi asli tanggal July 16, 2020. Diakses tanggal December 25, 2019. 
  126. ^ Bulik BS (March 2016). "AbbVie's Humira, Pfizer's Lyrica kick off 2016 with hefty TV ad spend". FiercePharma. Diarsipkan dari versi asli tanggal October 29, 2020. Diakses tanggal March 5, 2017. 
  127. ^ a b Harris G (September 2, 2009). "Pfizer Pays $2.3 Billion to Settle Marketing Case". The New York Times. Diarsipkan dari versi asli tanggal September 26, 2020. Diakses tanggal December 21, 2017. 
  128. ^ a b "Pfizer agrees record fraud fine". BBC News. September 2, 2009. Diarsipkan dari versi asli tanggal September 8, 2009. Diakses tanggal December 21, 2017. 
  129. ^ "Portions of the Pfizer Inc. 2010 Financial Report". U.S. Securities and Exchange Commission. 2010. Diarsipkan dari versi asli tanggal June 10, 2019. Diakses tanggal December 21, 2017. 
  130. ^ Jacoby M (2008). "Financial Windfall from Lyrica". Chemical & Engineering News. 86 (10): 56–61. doi:10.1021/cen-v086n010.p056. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal October 26, 2020. Diakses tanggal October 26, 2020. 
  131. ^ US 6197819B1, Silverman RB, Andruszkiewicz R, "Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers", dikeluarkan tanggal March 6, 2001, diberikan kepada Northwestern University  Diarsipkan March 21, 2019, di Wayback Machine.
  132. ^ Decker S (February 6, 2014). "Pfizer Wins Ruling to Block Generic Lyrica Until 2018". Bloomberg. Diarsipkan dari versi asli tanggal February 8, 2014. Diakses tanggal October 26, 2020. 
  133. ^ "Decision: Pfizer Inc. (PFE) v. Teva Pharmaceuticals USA Inc., 12-1576, U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit (Washington)" (PDF). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal October 29, 2020. Diakses tanggal October 26, 2020. 
  134. ^ "Pfizer's failed pregabalin patent appeal means NHS could reclaim £502m". Pulse. November 14, 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal November 15, 2018. Diakses tanggal May 17, 2024. 
  135. ^ a b "Pregabalin international brands". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal August 28, 2019. Diakses tanggal October 27, 2017. 
Kembali kehalaman sebelumnya