Piperasilin

Nama sistematis (IUPAC)
(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-[(4-etil-2,3-diokso-piperazina-1-karbonil)amino]-2-fenil-asetil]amino}-3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-azabisiklo[3.2.0]heptana-2-asam karboksilat
Data klinis
Nama dagang Pipracil
AHFS/Drugs.com Consumer Drug Information
Kat. kehamilan B1(AU) B(US)
Status hukum POM (UK) ℞-only (US)
Rute Intravena (IV), intramuskular (IM)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 0% oral
Ikatan protein 30%
Metabolisme Sebagian besar tidak dimetabolisme
Waktu paruh 36–72 menit
Ekskresi 20% dalam empedu, 80% tidak berubah dalam urin
Pengenal
Nomor CAS 61477-96-1 YaY
Kode ATC J01CA12
PubChem CID 43672
Ligan IUPHAR 422
DrugBank DB00319
ChemSpider 39798 YaY
UNII 9I628532GX YaY
KEGG D08380 YaY
ChEBI CHEBI:8232 YaY
ChEMBL CHEMBL702 YaY
Data kimia
Rumus C23H27N5O7S 

  • InChI=1S/C23H27N5O7S/c1-4-26-10-11-27(19(32)18(26)31)22(35)25-13(12-8-6-5-7-9-12)16(29)24-14-17(30)28-15(21(33)34)23(2,3)36-20(14)28/h5-9,13-15,20H,4,10-11H2,1-3H3,(H,24,29)(H,25,35)(H,33,34)/t13-,14-,15+,20-/m1/s1 YaY
    Key:IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N YaY

Piperasilin adalah antibiotik β-laktam spektrum luas dari kelas ureidopenisilin.[1] Struktur kimia piperasilin dan ureidopenisilin lainnya menggabungkan rantai samping polar yang meningkatkan penetrasi ke dalam bakteri Gram-negatif dan mengurangi kerentanan terhadap pembelahan oleh enzim beta laktamase Gram-negatif. Sifat-sifat ini memberikan aktivitas terhadap patogen rumah sakit yang penting, Pseudomonas aeruginosa. Oleh karena itu, piperasilin terkadang disebut sebagai "anti-pseudomonal penisilin".

Ketika digunakan sendiri, piperasilin tidak memiliki aktivitas yang kuat terhadap patogen Gram-positif seperti Staphylococcus aureus, karena cincin beta-laktam dihidrolisis oleh beta-laktamase bakteri.[2]

Piperasilin dipatenkan pada tahun 1974 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1981.[3] Piperasilin paling sering digunakan dalam kombinasi dengan penghambat beta-laktamase tazobaktam (piperasilin/tazobaktam), yang meningkatkan efektivitas piperasilin dengan menghambat banyak beta laktamase yang rentan terhadapnya. Namun, pemberian tazobaktam secara bersamaan tidak memberikan aktivitas terhadap MRSA, karena penisilin (dan sebagian besar beta laktam lainnya) tidak mengikat dengan kuat protein pengikat penisilin dari patogen ini.[4] Organisasi Kesehatan Dunia mengklasifikasikan piperasilin sebagai obat yang sangat penting untuk pengobatan manusia.[5]

Kegunaan dalam medis

Piperasilin digunakan hampir secara eksklusif dalam kombinasi dengan penghambat beta laktamase tazobaktam untuk pengobatan infeksi serius yang didapat di rumah sakit. Kombinasi ini merupakan salah satu terapi obat yang paling banyak digunakan di rumah sakit non-federal Amerika Serikat, yang menghabiskan biaya $388 juta meskipun merupakan obat generik berbiaya rendah.[6]

Piperasilin-tazobaktam direkomendasikan sebagai bagian dari rejimen tiga obat untuk pengobatan pneumonia yang didapat di rumah sakit yang diduga disebabkan oleh infeksi patogen yang resistan terhadap banyak obat.[7] Obat ini juga merupakan salah satu dari beberapa obat antibakteri yang direkomendasikan untuk pengobatan infeksi yang diketahui disebabkan oleh batang Gram-negatif anaerobik.[8]

Piperasilin-tazobaktam direkomendasikan oleh National Institute for Health and Care Excellence sebagai pengobatan empiris awal untuk orang dengan dugaan sepsis neutropenia.[9]

Piperasilin digunakan untuk mengobati pasien yang didiagnosis dengan berbagai infeksi internal seperti infeksi perut, bakteremia, ginekologi, pernapasan, dan saluran kemih, yang sebagian besar disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa dan bakteri infeksius lainnya.[10][11][12] Piperasilin terutama digunakan pada pasien neutropenia saat ini dan sebelumnya, dan pasien dengan infeksi saluran empedu. Kegunaan lainnya termasuk aplikasi dalam profilaksis infeksi bedah; dalam operasi bilier, satu dosis piperasilin diberikan secara intravena untuk menghambat perkembangan kolangitis akut dan mencegah infeksi luka.[13] Kombinasi piperasilin dengan aminoglikosida umumnya digunakan untuk mengobati infeksi berat, tetapi karena ketidakcocokan dalam interaksi obat, keduanya diberikan secara terpisah.[12][14]

Pneumonia

Antibiotik piperasilin-tazobaktam yang umum digunakan dengan aminoglikosida memiliki tingkat keamanan dan kemanjuran obat yang sama dengan kombinasi antibiotik lain seperti seftazidim dengan aminoglikosida tobramisin dalam pengobatan pasien dengan pneumonia yang didapat di rumah sakit. Dalam perbandingan klinis yang terutama menargetkan pasien yang awalnya tidak ditempatkan di unit perawatan intensif, piperasilin-tazobaktam ditemukan menghasilkan tingkat keberhasilan klinis dan mikrobiologis yang lebih tinggi.[15] Sebaliknya, kemanjuran obat seftazidim dan piperasilin-tazobaktam menghasilkan tingkat respons yang sama (masing-masing 61,5% dan 63,9%) ketika tobramisin ditambahkan ke kedua kelompok.[16] Evaluasi yang identik ditunjukkan ketika dibandingkan dengan kombinasi imipenem dan tobramisin, di mana pemberian piperasilin-tazobaktam pada pasien (terutama yang menggunakan ventilasi mekanis) hanya menghasilkan tingkat respons yang sedikit lebih tinggi.[17][18]

Pemberian

Piperasilin tidak diserap secara oral, dan karenanya harus diberikan melalui suntikan intravena atau intramuskular. Telah ditunjukkan bahwa aksi bakterisida obat tidak meningkat dengan konsentrasi piperasilin yang lebih tinggi dari 4-6× MIC, yang berarti bahwa obat tersebut tidak bergantung pada konsentrasi dalam hal aksinya. Sebaliknya, piperasilin telah terbukti menawarkan aktivitas bakterisida yang lebih tinggi ketika konsentrasinya tetap di atas MIC untuk jangka waktu yang lebih lama (50% waktu di atas MIC menunjukkan aktivitas tertinggi). Aktivitas yang lebih tinggi ini yang ada dalam dosis berkelanjutan belum secara langsung dikaitkan dengan hasil klinis, tetapi bagaimanapun menunjukkan untuk menurunkan kemungkinan resistensi dan menurunkan angka kematian.[19]

Memperpanjang waktu infus piperasilin-tazobaktam memungkinkan obat untuk mempertahankan konsentrasi yang diperlukan dalam tubuh untuk mencegah pertumbuhan bakteri, meningkatkan aktivitas bakterisida. Penelitian yang mendukung teori ini secara umum memberikan ~3,375 g piperasilin-tazobaktam setiap 8 jam selama infus 4 jam; sedangkan untuk organisme dengan konsentrasi penghambatan minimum yang lebih tinggi, yakni ~4,5 g piperasilin-tazobaktam diberikan setiap 6 jam selama infus 3 jam.[20]

Dosis yang direkomendasikan oleh BNFC untuk bayi dengan infeksi yang didapat di rumah sakit adalah 90 mg/kg setiap 8 jam untuk bayi; maksimum 4,5 g setiap 6 jam untuk anak-anak; dan 4,5 g setiap 8 jam untuk anak-anak berusia 12 tahun ke atas. Dosis 90 mg/kg setiap 6 jam disarankan untuk bayi dan anak-anak yang didiagnosis dengan neutropenia.[21]

Efek samping

Efek samping umum yang terkait dengan pemberian piperasilin-tazobaktam meliputi:[22]

Terapi piperasilin-tazobaktam dalam jangka panjang dikaitkan dengan potensi perkembangan gangguan hematologi seperti leukopenia (16,3%), neutropenia (10%), dan eosinofilia (10%) pada pasien dewasa. Kombinasi piperasilin-tazobaktam dengan antibiotik lain juga ditemukan sebagai faktor risiko utama untuk leukopenia. Selain itu, kemungkinan terkena penyakit ini meningkat pada pasien yang lebih muda dengan kondisi yang lebih sedikit, sehingga memperpanjang waktu pemulihan mereka.[23]

Kasus efek samping lainnya meliputi disfungsi ginjal, hepatitis, hiperaktif, anemia, kelainan koagulasi, dan hipokalemia.[10] Reaksi alergi dapat disebabkan oleh rantai samping antibiotik β-laktam seperti amoksisilin, atau antibodi yang mengelilingi inti penisilin.[24]

Interaksi

Kombinasi piperasilin dan tazobaktam, meningkatkan aktivitas bakterisida secara keseluruhan karena amino-benzilpenisilin dan ureidopenisilin bekerja secara sinergis dengan penghambat β-laktamase.[25] Penggunaan bersamaan atau dosis piperasilin yang tidak diatur mengakibatkan peningkatan kadar piperasilin dalam tubuh, memperpanjang penyumbatan transmisi neuromuskular yang disebabkan oleh relaksan otot non-depolarisasi, dan gangguan dalam tes glukosa urin.[10]

Setelah dua penelitian yang dilakukan pada tahun 1986 dan 2006,[26][27] piperasilin ditemukan menghambat pembuangan metotreksat di ginjal hewan. Lebih jauh lagi, dengan adanya piperasilin-tazobaktam, waktu peluruhan metotreksat menjadi tiga kali lipat dibandingkan dengan waktu paruh normal, yang menyebabkan pasien terpapar efek sitotoksik yang dihasilkan oleh agen kimia tersebut.[26] Sementara antibiotik penisilin umumnya bekerja secara sinergis dengan aminoglikosida dengan meningkatkan penetrasinya ke dalam membran bakteri, antibiotik tersebut juga dapat bekerja secara merugikan dengan menonaktifkannya. Reformulasi ulang asam etilendiamintetraasetat dan piperasilin-tazobaktam telah menghasilkan hasil yang menunjukkan peningkatan afinitasnya dengan amikasin dan gentamisin secara in vitro, yang memungkinkan terjadinya proses infus Y-site secara simultan. Akan tetapi, tobramisin ditemukan tidak cocok sebagai kombinasi melalui infus Y-site.[22]

Farmakologi

Piperasilin mengikat secara ireversibel ke enzim protein pengikat penisilin, menghambat biosintesis dinding sel bakteri.[10]

Mekanisme kerja

Sebagai antibiotik β-laktam, piperasilin menghambat protein pengikat penisilin, mencegah penyebaran bakteri dan infeksi. Bertanggung jawab untuk mengkatalisis ikatan silang antara untaian peptidoglikan yang melindungi sel bakteri dari pecahnya osmotik, protein pengikat penisilin bersifat unik bagi organisme bakteri, di mana setiap bakteri yang diketahui memiliki dinding sel peptidoglikan terdiri dari subfamili homolog.[24] Dengan berbagi stereokimia yang sama dengan substrat yang mengikat protein pengikat penisilin, piperasilin mampu mengikat residu serin yang ditemukan di situs aktif enzim melalui pembentukan kompleks kovalen, mencegah substrat lain dari pengikatan.[28] Selain itu, hal ini menyebabkan pelepasan autolisin yang memecah dinding sel bakteri.[29]

Beberapa enzim β-laktamase juga mengandung residu di tempat aktifnya, yang memungkinkannya menghidrolisis cincin β-laktam yang ditemukan dalam antibiotik ini.[28] Namun, aktivitas hidrolitik ini terhambat saat piperasilin bekerja sama dengan tazobaktam. Tazobaktam mengikat enzim ini untuk membentuk kompleks asil-enzim yang stabil; mirip dengan kompleks yang terbentuk selama hidrolisis cincin β-laktam. Dengan demikian, melindungi piperasilin dari hidrolisis.[30]

Penyertaan penghambat β-laktamase tidak selalu meningkatkan kemanjuran obat. Beberapa bakteri dapat menghasilkan jenis β-laktamase tertentu seperti AmpC, yang secara intrinsik resisten terhadap tazobaktam.[31]

Mekanisme resistensi

Mekanisme utama resistensi terhadap piperasilin-tazobaktam adalah bakteri Gram-negatif yang memproduksi β-laktamase. Mekanisme lain yang diketahui saat ini meliputi mutasi pada situs aktif protein pengikat penisilin, perubahan aliran keluar membran, atau permeabilitas bakteri. Beberapa enzim, seperti β-laktamase spektrum luas (ESBL) telah berevolusi dari β-laktamase spektrum sempit karena mutasi genetik, yang meningkatkan kemampuannya untuk menghidrolisis penisilin spektrum yang jauh lebih luas. Karena laporan yang saling bertentangan sebelumnya tentang afinitas obat dengan bakteri penghasil ESBL, pengobatan piperasilin-tazobaktam untuk bakteri tersebut tidak direkomendasikan.[31] Resistensi antibiotik terjadi secara sporadis, yang disebabkan oleh penggunaan piperasilin-tazobaktam secara terus-menerus dalam situasi yang mungkin terbukti tidak efektif, yang mengarah pada kasus di mana β-laktamase yang dimediasi plasmid diproduksi pada bakteri yang tidak memproduksinya secara alami.[25]

Beberapa bakteri Gram-positif protein pengikat penisilin seperti Enterococcus faecium (PBP-5) atau Staphylococcus aureus (PBP-2a) secara intrinsik resisten terhadap antibiotik, yang terdiri dari afinitas yang relatif rendah dengan piperasilin dan oleh karena itu resistensi yang tinggi terhadap piperasilin-tazobaktam.[32][33] Lebih jauh, mutasi pada protein pengikat penisilin menyebabkan fluktuasi afinitas piperasilin, sedangkan respons autolitik Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) berkurang secara signifikan karena penurunan afinitas dengan piperasilin.[34] Meskipun perubahan permeabilitas membran kurang umum sebagai mekanisme resistensi, penelitian yang menyelidiki Klebsiella pneumoniae telah melaporkan korelasi antara penurunan permeabilitas piperasilin dan peningkatan produksi β-laktamase SHV-1.[35][36]

Farmakokinetik

Piperasilin umumnya tersedia dalam bentuk stabilnya sebagai garam kalium atau natrium yang mengkristal, yang dengan cepat kehilangan aktivitas bakterisida setelah dilarutkan karena waktu paruhnya yang pendek.[25] Karena saluran pencernaan tidak menyerap piperasilin dan tazobaktam, obat ini dilarutkan sebelum diberikan kepada pasien melalui cara parenteral.[31] Diekskresikan melalui mekanisme ginjal seperti filtrasi glomerulus atau tubulus sebagai komponen urin, dosis obat yang tidak terkontrol dapat menyebabkan disfungsi ginjal dan penghambatan ekskresi yang kompetitif, menunda ekskresi piperasilin-tazobaktam, dan membahayakan pasien terhadap paparan obat.[25]

Botol vial piperasilin-tazobaktam 2,25 g yang digunakan dalam injeksi IV. Diproduksi oleh SANDOZ.

Meskipun distribusi obat tetap sama, waktu paruh eliminasi meningkat tiga hingga lima kali lipat untuk pasien yang didiagnosis dengan disfungsi ginjal.[37] Diukur dengan klirens kreatinin (CrCl), pasien dengan klirens kurang dari 30 mL/menit memiliki kadar ekskresi piperasilin/tazobaktam yang berkurang secara signifikan, hingga 35% dari dosis awal, sementara area di bawah kurva (AUC) untuk piperasilin meningkat sekitar tiga kali lipat bagi mereka yang kadarnya kurang dari 20 mL/menit.[37][38]

Ginjal merupakan jalur utama eliminasi obat untuk tazobaktam dan piperasilin dalam tubuh. Meskipun ada cara eliminasi obat non-ginjal lainnya seperti ekskresi hepatobilier, cara ini lebih jarang terjadi.[38] Sejumlah besar (~80%) piperasilin yang ditemukan dalam urin ketika diekskresikan melalui filtrasi glomerulus dan tubulus tidak dimetabolisme.[39] Eliminasi tazobaktam melalui ginjal dapat dikurangi secara signifikan melalui interaksi piperasilin, turun dari 63,7% menjadi 56,8% dari dosis yang diberikan selama periode 24 jam.[40] Piperasilin dapat berdifusi secara aktif melalui penyaringan ke dalam saluran empedu selama pembersihan ginjal, ditunjukkan oleh konsentrasi piperasilin yang umumnya lebih tinggi daripada tazobaktam dalam empedu.[41] Metabolit yang membentuk persentase yang tersisa dalam urin yang diekskresikan terdiri dari M1 (tidak aktif) dan N-desetil-piperasilin (aktif), yang terbentuk dari pembagian cincin β-laktam dari tazobaktam dan piperasilin.[42]

Karena sifat hidrofilik piperasilin-tazobaktam, distribusi volume ~15 L yang mencakup berbagai tempat (jaringan) diperlukan, karena senyawa hidrofilik tidak dapat melewati membran plasma semudah senyawa hidrofobik.[14][38] Konsentrasi yang sering berada pada kisaran 90 MIC atau lebih terletak di area tertentu termasuk kantong empedu, paru-paru, otot, dan kulit, yang membentuk 16–85% dari konsentrasi plasma.[38] Konsentrasi piperasilin-tazobaktam khususnya lebih rendah di jaringan lemak, yang membentuk kurang dari 10% dari konsentrasi plasma.[43]

Farmakodinamik

Dibandingkan dengan antibiotik bakterisida yang bergantung pada konsentrasi seperti aminoglikosida dan fluorokuinolon, aktivitas antibakteri antibiotik β-laktam umumnya lebih bergantung pada waktu.[44][45] Tidak seperti yang pertama, ketika konsentrasi piperasilin-tazobaktam melebihi konsentrasi hambat minimum (MIC) patogen sebanyak lima kali lipat, hubungan eksponensial antara konsentrasi dan aktivitas mulai mendatar.[46] Sebaliknya, khasiat bakterisida piperasilin-tazobaktam terbukti terdiri dari hubungan yang kuat dengan durasi waktu konsentrasi melebihi konsentrasi penghambatan minimum (T>MIC).[45][47] Ketika T>MIC dalam serum setara dengan 60–70% dari frekuensi pemberian obat (interval pemberian dosis), aktivitas maksimal dicapai terhadap bakteri Gram-negatif, sedangkan untuk bakteri Gram-positif terjadi pada sekitar 40–50%.[44][46]

Dalam jangka waktu 24 jam dalam satu studi klinis, T>MIC yang melampaui 60% ditemukan untuk bakteri yang rentan terhadap piperasilin termasuk Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, dan Staphylococcus aureus dalam dua rejimen dosis (4,5 g setiap 8 jam dan 3,375 g setiap 8 jam).[48]

Bukti untuk ini diperoleh melalui Metode Monte Carlo yang diperoleh melalui program khusus (OPTAMA), di mana untuk beberapa skenario yang berbeda (misalnya infeksi yang didapat di rumah sakit, peritonitis sekunder, infeksi kulit atau jaringan lunak), kemungkinan untuk mencapai angka tersebut berada dalam kisaran 85–95% dan 90–89% masing-masing untuk dua rejimen tersebut.[49][50][51] Selain itu, dua rejimen dosis yang serupa (3,375 g dan 4,5 g setiap 6 jam) keduanya memiliki peluang yang lebih rendah untuk mencapai ambang batas T>MIC 90% dibandingkan dengan ambang batas 50% terhadap patogen pneumonia yang didapat di rumah sakit.[52]

Optimalisasi efisiensi obat piperasilin-tazobaktam telah dibahas dalam berbagai penelitian, membatasi fokus pada dua jenis infus; kontinyu dan intermiten.[47][53] Perbandingan menggunakan dua metode pemberian dengan dosis yang sama yaitu 13,5 g per hari tidak menunjukkan perbedaan besar saat mengobati infeksi intra-abdomen yang kompleks.[19] Lebih jauh, analisis lanjutan dari uji coba ini menyimpulkan bahwa kedua metode pemberian menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan MIC patogen yang digunakan.[54] Hasil serupa ditemukan dalam sebuah penelitian di mana sejumlah patogen yang rentan terhadap β-laktam yang terdiri dari Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, dan Citrobacter freundii digunakan untuk menguji interval pemberian dosis ~10 g setiap 24 jam untuk infus kontinyu.[47][54]

Organisme dengan nilai MIC piperasilin-tazobaktam sama dengan 32 atau kurang dari 16 μg/mL menyebabkan 50% T>MIC ketika pemberian intermiten interval panjang di bawah dua interval dosis berbeda (8,1 g dan 6,75 g setiap 12 jam) digunakan terhadap mereka.[53] Pencapaian target farmakodinamik yang sesuai dengan patogen dengan nilai MIC 16 μg/mL ditemukan mencapai 92% ketika rezim dosis 4 jam yang lebih tradisional digunakan untuk pemberian pada interval tidak teratur.[55][56] Satu studi menggunakan simulasi Monte Carlo menghasilkan hasil yang bertentangan dengan studi sebelumnya, menyimpulkan bahwa target farmakodinamik yang tidak memadai tercapai (T>MIC > 50%) untuk bakteri penghasil ESBL yang serupa, berlaku untuk infus intermiten dosis tinggi dan kontinu.[57]

Kimia

Semisintesis piperasilin dari ampisilin.

Berasal dari “penambahan gugus heterosiklik hidrofilik ke gugus α-amino ampisilin”,[22] strukturnya terdiri dari cincin tiazolidin yang disambungkan ke cincin β-laktam yang terkandung dalam beberapa senyawa cincin. Penambahan substituen ini meningkatkan afinitas senyawa terhadap protein pengikat penisilin PBP-3, meningkatkan aktivitas terhadap bakteri Gram-negatif, dan dengan demikian memperluas spektrum aktivitasnya.[58] Bakteri penghasil β-laktamase yang rentan seperti Staphylococcus spp. atau Haemophilus influenzae, kombinasi tazobaktam (yang memiliki struktur serupa dengan sulbaktam, penghambat β-laktamase lainnya), dan piperasilin secara signifikan meningkatkan stabilitas obat terhadap β-laktamase.[14]

Referensi

  1. ^ Tan JS, File TM (July 1995). "Antipseudomonal penicillins". The Medical Clinics of North America. 79 (4): 679–93. doi:10.1016/s0025-7125(16)30032-3. PMID 7791416. 
  2. ^ Hauser, AR Antibiotic Basics for Clinicians, 2nd Ed., Wolters Kluwer, 2013, pg 26-27
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 491. ISBN 9783527607495. 
  4. ^ Zhanel GG, DeCorby M, Laing N, Weshnoweski B, Vashisht R, Tailor F, Nichol KA, Wierzbowski A, Baudry PJ, Karlowsky JA, Lagacé-Wiens P, Walkty A, McCracken M, Mulvey MR, Johnson J, Hoban DJ (April 2008). "Antimicrobial-resistant pathogens in intensive care units in Canada: results of the Canadian National Intensive Care Unit (CAN-ICU) study, 2005-2006". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 52 (4): 1430–7. doi:10.1128/AAC.01538-07. PMC 2292546 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18285482. 
  5. ^ World Health Organization (2019). Critically important antimicrobials for human medicine (edisi ke-6th revision). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/312266 alt=Dapat diakses gratis. ISBN 9789241515528. 
  6. ^ Schumock GT, Li EC, Suda KJ, Wiest MD, Stubbings J, Matusiak LM, Hunkler RJ, Vermeulen LC (May 2015). "National trends in prescription drug expenditures and projections for 2015". American Journal of Health-System Pharmacy. 72 (9): 717–36. doi:10.2146/ajhp140849. PMID 25873620. 
  7. ^ Mandell LA, Wunderink R, in Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 257, pp. 2139-2141.
  8. ^ Kasper DL, Cohen-Poradosu R, in Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 164, pp. 1331-1339.
  9. ^ National Collaborating Centre for Cancer (2012). "Neutropenic Sepsis: Prevention and Management of Neutropenic Sepsis in Cancer Patients". PMID 26065059. 
  10. ^ a b c d Schlossberg D, Samuel R (2017-10-04). Antibiotics Manual. doi:10.1002/9781119220787. ISBN 9781119220787. 
  11. ^ Klastersky JA, ed. (1997). Febrile Neutropenia (dalam bahasa Inggris). Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. doi:10.1007/978-3-642-60443-0. ISBN 978-3-540-61230-8. 
  12. ^ a b "Antibiotics". Kucers' The Use of Antibiotics (edisi ke-Sixth). CRC Press. 2010-10-29. hlm. 1. ISBN 978-0-340-92767-0. 
  13. ^ Westphal JF, Brogard JM (January 1999). "Biliary tract infections: a guide to drug treatment". Drugs. 57 (1): 81–91. doi:10.2165/00003495-199957010-00007. PMID 9951953. 
  14. ^ a b c Perry CM, Markham A (May 1999). "Piperacillin/tazobactam: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections". Drugs. 57 (5): 805–43. doi:10.2165/00003495-199957050-00017 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10353303. 
  15. ^ Joshi M, Bernstein J, Solomkin J, Wester BA, Kuye O (March 1999). "Piperacillin/tazobactam plus tobramycin versus ceftazidime plus tobramycin for the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection. Piperacillin/tazobactam Nosocomial Pneumonia Study Group". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 43 (3): 389–97. doi:10.1093/jac/43.3.389 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10223595. 
  16. ^ Alvarez-Lerma F, Insausti-Ordeñana J, Jordá-Marcos R, Maraví-Poma E, Torres-Martí A, Nava J, Martínez-Pellús A, Palomar M, Barcenilla F (March 2001). "Efficacy and tolerability of piperacillin/tazobactam versus ceftazidime in association with amikacin for treating nosocomial pneumonia in intensive care patients: a prospective randomized multicenter trial". Intensive Care Medicine. 27 (3): 493–502. doi:10.1007/s001340000846 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11355117. 
  17. ^ Joshi M, Metzler M, McCarthy M, Olvey S, Kassira W, Cooper A (September 2006). "Comparison of piperacillin/tazobactam and imipenem/cilastatin, both in combination with tobramycin, administered every 6 h for treatment of nosocomial pneumonia". Respiratory Medicine. 100 (9): 1554–65. doi:10.1016/j.rmed.2006.01.004 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16487695. 
  18. ^ Schmitt DV, Leitner E, Welte T, Lode H (June 2006). "Piperacillin/tazobactam vs imipenem/cilastatin in the treatment of nosocomial pneumonia--a double blind prospective multicentre study". Infection. 34 (3): 127–34. doi:10.1007/s15010-006-5020-0 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16804655. 
  19. ^ a b Lau WK, Mercer D, Itani KM, Nicolau DP, Kuti JL, Mansfield D, Dana A (November 2006). "Randomized, open-label, comparative study of piperacillin-tazobactam administered by continuous infusion versus intermittent infusion for treatment of hospitalized patients with complicated intra-abdominal infection". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 50 (11): 3556–61. doi:10.1128/AAC.00329-06. PMC 1635208 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16940077. 
  20. ^ Kaufman SE, Donnell RW, Hickey WS (August 2011). "Rationale and evidence for extended infusion of piperacillin-tazobactam". American Journal of Health-System Pharmacy. 68 (16): 1521–6. doi:10.2146/ajhp100694. PMID 21817083. 
  21. ^ Wolf MF, Simon A (January 2009). "The use of piperacillin-tazobactam in neonatal and paediatric patients". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 5 (1): 57–69. doi:10.1517/17425250802614688. PMID 19236229. 
  22. ^ a b c Gin A, Dilay L, Karlowsky JA, Walkty A, Rubinstein E, Zhanel GG (June 2007). "Piperacillin-tazobactam: a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination". Expert Review of Anti-Infective Therapy. 5 (3): 365–83. doi:10.1586/14787210.5.3.365. PMID 17547502. 
  23. ^ Benli A, Şimşek-Yavuz S, Başaran S, Çağatay A, Özsüt H, Eraksoy H (November 2018). "Hematologic Adverse Effects of Prolonged Piperacillin-Tazobactam Use in Adults". Turkish Journal of Haematology. 35 (4): 290–295. doi:10.4274/tjh.2018.0127. PMC 6256823 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29856362. 
  24. ^ a b Page MG (2012). "Beta-Lactam Antibiotics". Dalam Dougherty TJ, Pucci MJ. Antibiotic Discovery and Development. Boston, MA: Springer US. hlm. 79–117. doi:10.1007/978-1-4614-1400-1_3. ISBN 978-1-4614-1399-8. 
  25. ^ a b c d Dowling PM (July 2013). "Peptide antibiotics: polymyxins, glycopeptides, bacitracin, and fosfomycin.". Dalam Giguère S, Prescott JF, Dowling PM. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. Wiley Blackwell. hlm. 189–192. doi:10.1002/9781118675014. ISBN 9780470963029. 
  26. ^ a b Zarychanski R, Wlodarczyk K, Ariano R, Bow E (July 2006). "Pharmacokinetic interaction between methotrexate and piperacillin/tazobactam resulting in prolonged toxic concentrations of methotrexate". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 58 (1): 228–30. doi:10.1093/jac/dkl196 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16717053. 
  27. ^ Iven H, Brasch H (1986). "Influence of the antibiotics piperacillin, doxycycline, and tobramycin on the pharmacokinetics of methotrexate in rabbits". Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 17 (3): 218–22. doi:10.1007/BF00256687. PMID 3742705. 
  28. ^ a b Wilke MS, Lovering AL, Strynadka NC (October 2005). "Beta-lactam antibiotic resistance: a current structural perspective". Current Opinion in Microbiology. 8 (5): 525–33. doi:10.1016/j.mib.2005.08.016. PMID 16129657. 
  29. ^ Samaha-Kfoury JN, Araj GF (November 2003). "Recent developments in beta lactamases and extended spectrum beta lactamases". BMJ. 327 (7425): 1209–13. doi:10.1136/bmj.327.7425.1209. PMC 274061 alt=Dapat diakses gratis. PMID 14630759. 
  30. ^ Yang Y, Rasmussen BA, Shlaes DM (August 1999). "Class A beta-lactamases--enzyme-inhibitor interactions and resistance". Pharmacology & Therapeutics. 83 (2): 141–51. doi:10.1016/S0163-7258(99)00027-3. PMID 10511459. 
  31. ^ a b c Hayashi Y, Roberts JA, Paterson DL, Lipman J (August 2010). "Pharmacokinetic evaluation of piperacillin-tazobactam". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 6 (8): 1017–31. doi:10.1517/17425255.2010.506187. PMID 20636224. 
  32. ^ Rybkine T, Mainardi JL, Sougakoff W, Collatz E, Gutmann L (July 1998). "Penicillin-binding protein 5 sequence alterations in clinical isolates of Enterococcus faecium with different levels of beta-lactam resistance". The Journal of Infectious Diseases. 178 (1): 159–63. doi:10.1086/515605 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9652435. 
  33. ^ Palmer SM, Rybak MJ (April 1997). "An evaluation of the bactericidal activity of ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazobactam, imipenem or nafcillin alone and in combination with vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in time-kill curves with infected fibrin clots". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 39 (4): 515–8. doi:10.1093/jac/39.4.515 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9145825. 
  34. ^ Grebe T, Hakenbeck R (April 1996). "Penicillin-binding proteins 2b and 2x of Streptococcus pneumoniae are primary resistance determinants for different classes of beta-lactam antibiotics". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 40 (4): 829–34. doi:10.1128/AAC.40.4.829. PMC 163214 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8849235. 
  35. ^ Rice LB, Carias LL, Hujer AM, Bonafede M, Hutton R, Hoyen C, Bonomo RA (February 2000). "High-level expression of chromosomally encoded SHV-1 beta-lactamase and an outer membrane protein change confer resistance to ceftazidime and piperacillin-tazobactam in a clinical isolate of Klebsiella pneumoniae". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 44 (2): 362–7. doi:10.1128/AAC.44.2.362-367.2000. PMC 89684 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10639363. 
  36. ^ Poole K (September 2004). "Resistance to beta-lactam antibiotics". Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (17): 2200–23. doi:10.1007/s00018-004-4060-9. PMC 11138534 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 15338052. 
  37. ^ a b Aronoff GR, Sloan RS, Brier ME, Luft FC (1983). "The effect of piperacillin dose on elimination kinetics in renal impairment". European Journal of Clinical Pharmacology. 24 (4): 543–7. doi:10.1007/BF00609901. PMID 6222908. 
  38. ^ a b c d Sörgel F, Kinzig M (July 1994). "Pharmacokinetic characteristics of piperacillin/tazobactam". Intensive Care Medicine. 20 Suppl 3 (S3): S14–20. doi:10.1007/bf01745246. PMID 7962984. 
  39. ^ Welling PG, Craig WA, Bundtzen RW, Kwok FW, Gerber AU, Madsen PO (June 1983). "Pharmacokinetics of piperacillin in subjects with various degrees of renal function". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 23 (6): 881–7. doi:10.1128/aac.23.6.881. PMC 184992 alt=Dapat diakses gratis. PMID 6225390. 
  40. ^ Wise R, Logan M, Cooper M, Andrews JM (June 1991). "Pharmacokinetics and tissue penetration of tazobactam administered alone and with piperacillin". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 35 (6): 1081–4. doi:10.1128/AAC.35.6.1081. PMC 284290 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1656853. 
  41. ^ Westphal JF, Brogard JM, Caro-Sampara F, Adloff M, Blicklé JF, Monteil H, Jehl F (August 1997). "Assessment of biliary excretion of piperacillin-tazobactam in humans". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 41 (8): 1636–40. doi:10.1128/aac.41.8.1636. PMC 163977 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9257733. 
  42. ^ Bryson HM, Brogden RN (March 1994). "Piperacillin/tazobactam. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential". Drugs. 47 (3): 506–35. doi:10.2165/00003495-199447030-00008. PMID 7514977. 
  43. ^ Kinzig M, Sörgel F, Brismar B, Nord CE (September 1992). "Pharmacokinetics and tissue penetration of tazobactam and piperacillin in patients undergoing colorectal surgery". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 36 (9): 1997–2004. doi:10.1128/aac.36.9.1997. PMC 192425 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1329637. 
  44. ^ a b Craig WA (January 1998). "Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men". Clinical Infectious Diseases. 26 (1): 1–10; quiz 11–2. doi:10.1086/516284 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9455502. 
  45. ^ a b Turnidge JD (July 1998). "The pharmacodynamics of beta-lactams". Clinical Infectious Diseases. 27 (1): 10–22. doi:10.1086/514622 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9675443. 
  46. ^ a b Burgess DS, Waldrep T (July 2002). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam when administered by continuous infusion and intermittent dosing". Clinical Therapeutics. 24 (7): 1090–104. doi:10.1016/s0149-2918(02)80021-2. PMID 12182254. 
  47. ^ a b c Buck C, Bertram N, Ackermann T, Sauerbruch T, Derendorf H, Paar WD (January 2005). "Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam: intermittent dosing versus continuous infusion". International Journal of Antimicrobial Agents. 25 (1): 62–7. doi:10.1016/j.ijantimicag.2004.08.012. PMID 15620828. 
  48. ^ Occhipinti DJ, Pendland SL, Schoonover LL, Rypins EB, Danziger LH, Rodvold KA (November 1997). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of two multiple-dose piperacillin-tazobactam regimens". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 41 (11): 2511–7. doi:10.1128/AAC.41.11.2511. PMC 164153 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9371358. 
  49. ^ Ong CT, Kuti JL, Nicolau DP (2005). "Pharmacodynamic modeling of imipenem-cilastatin, meropenem, and piperacillin-tazobactam for empiric therapy of skin and soft tissue infections: a report from the OPTAMA Program". Surgical Infections. 6 (4): 419–26. doi:10.1089/sur.2005.6.419. PMID 16433606. 
  50. ^ Kotapati S, Kuti JL, Nicolau DP (2005). "Pharmacodynamic modeling of beta-lactam antibiotics for the empiric treatment of secondary peritonitis: a report from the OPTAMA program". Surgical Infections. 6 (3): 297–304. doi:10.1089/sur.2005.6.297. PMID 16201939. 
  51. ^ Maglio D, Kuti JL, Nicolau DP (July 2005). "Simulation of antibiotic pharmacodynamic exposure for the empiric treatment of nosocomial bloodstream infections: a report from the OPTAMA program". Clinical Therapeutics. 27 (7): 1032–42. doi:10.1016/j.clinthera.2005.07.004. PMID 16154482. 
  52. ^ Sun HK, Kuti JL, Nicolau DP (October 2005). "Pharmacodynamics of antimicrobials for the empirical treatment of nosocomial pneumonia: a report from the OPTAMA Program". Critical Care Medicine. 33 (10): 2222–7. doi:10.1097/01.CCM.0000181528.88571.9B. PMID 16215374. 
  53. ^ a b Mattoes HM, Capitano B, Kim MK, Xuan D, Quintiliani R, Nightingale CH, Nicolau DP (May 2002). "Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of piperacillin/tazobactam 3.375G Q4H and 4.5G Q6H". Chemotherapy (dalam bahasa english). 48 (2): 59–63. doi:10.1159/000057663. PMID 12011536. 
  54. ^ a b Li C, Kuti JL, Nightingale CH, Mansfield DL, Dana A, Nicolau DP (August 2005). "Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam in patients with complicated intra-abdominal infection". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 56 (2): 388–95. doi:10.1093/jac/dki243 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16002420. 
  55. ^ Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL (September 2006). "Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists". Pharmacotherapy. 26 (9): 1320–32. doi:10.1592/phco.26.9.1320. PMID 16945055. 
  56. ^ Lodise TP, Lomaestro B, Rodvold KA, Danziger LH, Drusano GL (December 2004). "Pharmacodynamic profiling of piperacillin in the presence of tazobactam in patients through the use of population pharmacokinetic models and Monte Carlo simulation". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 48 (12): 4718–24. doi:10.1128/AAC.48.12.4718-4724.2004. PMC 529233 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15561849. 
  57. ^ Reese AM, Frei CR, Burgess DS (August 2005). "Pharmacodynamics of intermittent and continuous infusion piperacillin/tazobactam and cefepime against extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms". International Journal of Antimicrobial Agents. 26 (2): 114–9. doi:10.1016/j.ijantimicag.2005.06.004. PMID 16029947. 
  58. ^ Essack SY (2001). "The Development of β-Lactam Antibiotics in Response to the Evolution of β-Lactamases 6". Pharmaceutical Research. 18 (10): 1391–1399. doi:10.1023/A:1012272403776. PMID 11697463. 
Ikon rintisan

Artikel bertopik farmasi ini adalah sebuah rintisan. Anda dapat membantu Wikipedia dengan mengembangkannya.
Kembali kehalaman sebelumnya