Milrinon

Milrinon
Nama sistematis (IUPAC)
2-Metil-6-okso-1,6-dihidro-3,4'-bipiridina-5-karbonitril
Data klinis
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a601020
Kat. kehamilan ?
Status hukum ℞ Preskripsi saja
Rute hanya IV
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 100% (sebagai bolus IV, infus)
Ikatan protein 70 – 80%
Metabolisme Hati (12%)
Waktu paruh 2,3 jam (berarti, dalam CHF)
Ekskresi Urin (85% sebagai obat yang tidak berubah) dalam waktu 24 jam
Pengenal
Nomor CAS 78415-72-2 YaY
Kode ATC C01CE02
PubChem CID 4197
Ligan IUPHAR 5225
DrugBank DB00235
ChemSpider 4052 YaY
UNII JU9YAX04C7 YaY
KEGG D00417 YaY
ChEBI CHEBI:50693 YaY
ChEMBL CHEMBL189 YaY
Data kimia
Rumus C12H9N3O 

  • InChI=1S/C12H9N3O/c1-8-11(9-2-4-14-5-3-9)6-10(7-13)12(16)15-8/h2-6H,1H3,(H,15,16) YaY
    Key:PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Kepadatan 1,344 g/cm³
Titik lebur 315 °C (599 °F)

Milrinon adalah vasodilator paru[1] yang digunakan pada pasien yang mengalami gagal jantung. Obat ini merupakan penghambat fosfodiesterase 3 yang bekerja untuk meningkatkan kontraktilitas jantung dan menurunkan resistensi pembuluh darah paru. Milrinon juga bekerja untuk vasodilatasi yang membantu mengurangi tekanan yang meningkat (afterload) pada jantung, sehingga meningkatkan aksi pemompaannya. Meskipun telah digunakan pada orang dengan gagal jantung selama bertahun-tahun, penelitian menunjukkan bahwa milrinon dapat menunjukkan beberapa efek samping negatif yang telah menyebabkan beberapa perdebatan tentang penggunaannya secara klinis.[2][3]

Secara keseluruhan, milrinon mendukung fungsi bilik jantung dengan mengurangi degradasi adenosina monofosfat siklik (cAMP) dan dengan demikian meningkatkan kadar fosforilasi banyak komponen di jantung yang berkontribusi terhadap kontraktilitas dan detak jantung. Milrinon digunakan sebagai obat yang menyebabkan inotropi positif dan menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi. Penggunaan milrinon setelah operasi jantung telah menjadi perdebatan karena potensi peningkatan risiko aritmia atrium pascaoperasi.[4] Namun, dalam jangka pendek milrinon dianggap bermanfaat bagi mereka yang mengalami gagal jantung dan merupakan terapi yang efektif untuk mempertahankan fungsi jantung setelah operasi jantung. Tidak ada bukti adanya efek menguntungkan jangka panjang terhadap kelangsungan hidup.[5] Pada pasien yang sakit kritis dengan bukti disfungsi jantung, hanya ada sedikit bukti berkualitas baik yang merekomendasikan penggunaannya.[6]

Milrinon diberikan hanya melalui infus dan dikeluarkan tanpa perubahan dalam urin. Penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal.[7]

Kontraktilitas pada jantung

Orang yang mengalami beberapa bentuk gagal jantung memiliki penurunan yang signifikan dalam kemampuan kontraktil sel otot di jantung (kardiomiosit).[8] Kontraktilitas yang terganggu ini terjadi melalui sejumlah mekanisme. Beberapa masalah utama yang terkait dengan penurunan kontraktilitas pada mereka yang mengalami gagal jantung adalah masalah yang timbul dari ketidakseimbangan konsentrasi kalsium.[9] Kalsium memungkinkan miosin dan aktin untuk berinteraksi yang memungkinkan dimulainya kontraksi dalam kardiomiosit. Pada mereka yang mengalami gagal jantung mungkin ada penurunan jumlah kalsium dalam kardiomiosit, yang mengurangi kalsium yang tersedia untuk memulai kontraksi.[10] Ketika kontraktilitas menurun, jumlah darah yang dipompa keluar dari jantung ke dalam sirkulasi juga berkurang. Penurunan curah jantung ini dapat menyebabkan banyak implikasi sistemik seperti kelelahan, sinkop, dan masalah lain yang terkait dengan penurunan aliran darah ke jaringan perifer.[11]

Mekanisme kerja

Milrinon adalah penghambat fosfodiesterase-3. Obat ini menghambat kerja fosfodiesterase-3 dan dengan demikian mencegah degradasi cAMP. Biasanya, cAMP menyebabkan peningkatan aktivasi kinase protein A (PKA). PKA adalah enzim yang memfosforilasi banyak elemen mesin kontraktil dalam sel jantung. Dalam jangka pendek, hal ini menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi. Fosfodiesterase adalah enzim yang bertanggung jawab atas pemecahan cAMP. Oleh karena itu, ketika fosfodiesterase menurunkan kadar cAMP dalam sel, mereka juga menurunkan fraksi aktif PKA dalam sel dan mengurangi kekuatan kontraksi.[12]

Dengan peningkatan kadar cAMP, terjadi peningkatan aktivasi PKA. PKA ini akan memfosforilasi banyak komponen kardiomiosit seperti saluran kalsium dan komponen miofilamen. Fosforilasi saluran kalsium memungkinkan peningkatan masuknya kalsium ke dalam sel. Peningkatan masuknya kalsium ini menghasilkan peningkatan kontraktilitas. PKA juga memfosforilasi saluran kalium yang mendorong aksinya. Saluran kalium bertanggung jawab atas repolarisasi kardiomiosit sehingga meningkatkan laju depolarisasi sel dan menghasilkan kontraksi. PKA juga memfosforilasi komponen pada miofilamen yang memungkinkan aktin dan miosin berinteraksi lebih mudah, dan dengan demikian meningkatkan kontraktilitas dan keadaan inotropik jantung. Milrinon memungkinkan stimulasi fungsi jantung secara independen dari reseptor β-adrenergik yang tampaknya mengalami penurunan regulasi pada mereka yang mengalami gagal jantung.[12]

Penggunaan klinis

Milrinon adalah terapi yang umum digunakan untuk hipertensi arteri paru (PAH) yang parah,[13] sering dikombinasikan dengan obat lain seperti sildenafil.[14] Dengan menargetkan PDE3 dengan dosis dan waktu yang optimal, milrinon mencegah peradangan alergi pada model peradangan saluran napas alergi yang digerakkan oleh HDM.[15]

Obat ini dapat digunakan dalam kasus bypass kardiopulmoner, karena meningkatkan aliran pada cangkok safena dan memiliki efek menguntungkan pada fungsi ventrikel kiri.[16]

Efek samping

Efek samping yang umum terjadi termasuk aritmia ventrikel (termasuk ektopia ventrikel dan takikardia ventrikel yang tidak berkelanjutan), aritmia supraventrikular, hipotensi, dan sakit kepala.[17]

Sintesis

Tiema Paten:[18][19][20] Sintesis jurnal:[21][22] Sino ultramodern:[23][24] Prec:[25]

Reaksi antara 4-metilpiridina dan metil asetat menghasilkan 4-piridil aseton (4-asetonilpiridina) [6304-16-1] (1). Reaksi tipe kondensasi Knoevenagel antara ini dan DMF-dimetilasetal [4637-24-5] (2) menghasilkan CID:3018775 (3). Kemudian reaksi katalis basa ini dengan sianoasetamid (4) melengkapi sintesis milrinon (5).

Referensi

  1. ^ Baxter FJ, Whippey A (November 2020). "Amniotic Fluid Embolism Treated With Inhaled Milrinone: A Case Report". A&A Practice. 14 (13): e01342. doi:10.1213/XAA.0000000000001342. PMID 33185413 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  2. ^ Packer M (December 1990). "Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risks of "physiologically rational" therapy". Circulation. 82 (6): 2254–2257. doi:10.1161/01.cir.82.6.2254. PMID 2242549. 
  3. ^ Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, et al. (November 1991). "Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group". The New England Journal of Medicine. 325 (21): 1468–1475. doi:10.1056/NEJM199111213252103 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1944425. 
  4. ^ Fleming GA, Murray KT, Yu C, Byrne JG, Greelish JP, Petracek MR, et al. (October 2008). "Milrinone use is associated with postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery". Circulation. 118 (16): 1619–1625. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.790162. PMC 2770257 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18824641. 
  5. ^ British National Formulary (edisi ke-66th). London: BMJ Group and Pharmaceutical Press. September 2013. 
  6. ^ Koster G, Bekema HJ, Wetterslev J, Gluud C, Keus F, van der Horst IC (September 2016). "Milrinone for cardiac dysfunction in critically ill adult patients: a systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis". Intensive Care Medicine. 42 (9): 1322–1335. doi:10.1007/s00134-016-4449-6. PMC 4992029 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27448246. 
  7. ^ "Milrinone Dosage Guide + Max Dose, Adjustments". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2023-01-03. 
  8. ^ de Tombe PP (February 1998). "Altered contractile function in heart failure". Cardiovascular Research. 37 (2): 367–380. doi:10.1016/s0008-6363(97)00275-7 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9614494. 
  9. ^ Ward ML, Crossman DJ (July 2014). "Mechanisms underlying the impaired contractility of diabetic cardiomyopathy". World Journal of Cardiology. 6 (7): 577–584. doi:10.4330/wjc.v6.i7.577 alt=Dapat diakses gratis. PMC 4110606 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25068018. 
  10. ^ Szent-Györgyi AG (July 1975). "Calcium regulation of muscle contraction". Biophysical Journal. 15 (7): 707–723. Bibcode:1975BpJ....15..707S. doi:10.1016/S0006-3495(75)85849-8. PMC 1334730 alt=Dapat diakses gratis. PMID 806311. 
  11. ^ King J, Lowery DR (2022). "Physiology, Cardiac Output". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 29262215. 
  12. ^ a b Zimmerman J, Cahalan M (January 2013). "Chapter 22 - Vasopressors and Inotropes". Dalam Hemmings HC, Egan TD. Pharmacology and Physiology for Anesthesia (dalam bahasa Inggris). Philadelphia: W.B. Saunders. hlm. 390–404. doi:10.1016/B978-1-4377-1679-5.00022-3. ISBN 978-1-4377-1679-5. Diakses tanggal 2023-03-14. 
  13. ^ McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A (January 2013). "Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide". Pediatric Critical Care Medicine. 14 (1): 74–84. doi:10.1097/PCC.0b013e31824ea2cd. PMID 23132395. 
  14. ^ Hui-li G (June 2011). "The management of acute pulmonary arterial hypertension". Cardiovascular Therapeutics. 29 (3): 153–175. doi:10.1111/j.1755-5922.2009.00095.x alt=Dapat diakses gratis. PMID 20560976. 
  15. ^ Beute J, Lukkes M, Koekoek EP, Nastiti H, Ganesh K, de Bruijn MJ, et al. (January 2018). "A pathophysiological role of PDE3 in allergic airway inflammation". JCI Insight. 3 (2). doi:10.1172/jci.insight.94888 alt=Dapat diakses gratis. PMC 5821178 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29367458. 
  16. ^ Arbeus M, Axelsson B, Friberg O, Magnuson A, Bodin L, Hultman J (February 2009). "Milrinone increases flow in coronary artery bypass grafts after cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study". Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. Elsevier BV. 23 (1): 48–53. doi:10.1053/j.jvca.2008.07.005. PMID 18834820. 
  17. ^ "Milrinone Lactate Monograph". drugs.com. 
  18. ^ BE886336 idem G. Y. Lesher, R. E. Philion, U.S. Patent 4.313.951 (1982 both to Sterling).
  19. ^ US 4264603, Lesher GY, Gruett MD, dikeluarkan tanggal 1981, diberikan kepada Sterling Drug Inc. 
  20. ^ US 4413127, Singh B, dikeluarkan tanggal 1983, diberikan kepada Sterling 
  21. ^ Singh B (1985). "A Novel Synthesis of 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile (Milrinone)". Heterocycles. 23 (6): 1479. doi:10.3987/R-1985-06-1479 alt=Dapat diakses gratis. 
  22. ^ Shiao MJ, Shyu LM, Chen CF (1990). "Synthesis of Milrinone, a Cardiotonic Agent". Heterocycles. 31 (3): 523. doi:10.3987/COM-89-5276 alt=Dapat diakses gratis. 
  23. ^ CN 104326975, Yan H, Deng A, "Preparation method of high-purity milrinone", dikeluarkan tanggal 2015, diberikan kepada ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltd 
  24. ^ CN 104387320, Ao L, Zhang B, Pan J, Chen Y, "Preparation Method for High-Purity Milrinone", dikeluarkan tanggal 2018, diberikan kepada Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd. 
  25. ^ CN 103848779, Tan X, Jing Y, Wang F, Liu H, Yu U, "Preparation method of 1-(4-pyridyl) acetone", dikeluarkan tanggal 2014, diberikan kepada University of Jinan 

Pranala luar
Kembali kehalaman sebelumnya